Regorafenib + Panitumumab für Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose von nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs, der KRAS- und NRAS-Mutation-negativ ist (Wildtyp). Patienten mit bekannten Mutationen in den KRAS- oder NRAS-Codons 12, 13, 59, 61, 117 oder 146 werden ausgeschlossen. Mutationen von KRAS- und NRAS-Codons, die oben nicht aufgeführt sind, sind erlaubt. Eine Biopsie der metastatischen Läsion ist nicht erforderlich.
• Die Patienten müssen Anzeichen einer Progression (durch Bildgebung oder Erhöhung der Tumormarker) zeigen, nachdem sie mit einer Erstlinien- oder höherwertigen Behandlung ihres nicht resezierbaren oder metastasierten Darmkrebses behandelt wurden.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.
• Akute toxische Wirkungen aller vorherigen Behandlungen haben sich auf NCI-CTCAE v4.0 von weniger als oder gleich Grad 1 oder dem Ausgangswert vor Beginn der Behandlung zurückgebildet. Alopezie (jeder Grad) ist erlaubt. Periphere Neuropathie kleiner oder gleich Grad 2 ist erlaubt.
• Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, wie durch die Laboranforderungen des Protokolls beurteilt
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Es muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (z. männliches Kondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) müssen von beiden Geschlechtern verwendet werden.
• Das Subjekt muss in der Lage sein, Medikamente zu schlucken.
• Messbare Erkrankung beim Screening nach RECIST 1.1-Kriterien

Ausschlusskriterien:

• Jede bekannte Mutation in den KRAS- oder NRAS-Codons 12, 13, 59, 61, 117 oder 146.
• Vorherige Anwendung von Regorafenib.
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit Grad 3 gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der Formulierungen, die im Verlauf der Studie verabreicht wurden.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck größer als 140 mm Hg oder diastolischer Druck größer als 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] im Mittel von 3 aufeinanderfolgenden Messungen trotz optimaler medizinischer Behandlung. Hypertonie kann nach Ermessen des behandelnden Arztes durch Hinzufügen oder Anpassen von Antihypertonika vor Beginn der Behandlung korrigiert werden.
• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen oder instabiler Angina pectoris.
• Nachweis oder Anamnese angeborener oder erworbener Hypokoagulabilitätsstörungen.
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse größer oder gleich NCI CTCAE v.4.0 Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung aufgetreten sind. Stabile, anhaltende Ereignisse unter angemessener Behandlung, die mehr als 6 Monate vor der Behandlung diagnostiziert wurden, sind nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• Probanden, die eine Behandlung für einen gleichzeitigen Krebs erhalten, der sich in der Primärlokalisation oder Histologie von einem kolorektalen Karzinom unterscheidet, mit Ausnahme von Krebs in situ, behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. Probanden, die einen Krebs überleben, der kurativ behandelt wurde und ohne Anzeichen einer Krankheit mehr als 1 Jahr vor der Randomisierung, sind erlaubt. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert. Grundlinientests sind nicht erforderlich.
• Patienten, die eine intravenöse antivirale oder intravenöse antibiotische Behandlung für anhaltende Infektionen benötigen.
• Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren. Eine bildgebende Grunduntersuchung des Gehirns ist nicht erforderlich.
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde oder eines Knochenbruchs.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nierenerkrankungen oder persistierender Proteinurie müssen beim Screening eine Proteinurie von weniger als Grad 3 gemäß NCI CTCAE v4.0 aufweisen. Wenn ein Patient an einer Nierenerkrankung oder anhaltender Proteinurie leidet, wird ein Urinproteintest mit einer zufälligen Urinprobe durchgeführt. Wenn das Ergebnis normal ist, sind keine weiteren Tests erforderlich. Wenn das Ergebnis abnormal ist, wird ein 24-Stunden-Urin gesammelt, um festzustellen, ob die Proteinurie weniger als Grad 3 beträgt.
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Jeder Malabsorptionszustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen würde.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder -geräts während oder innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3a4-Induktoren (z. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut)
• Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazadon, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol)