Sicherheit und Wirksamkeit von FOLFSIM plus Toripalimab bei der Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten neuroendokrinen Karzinoms

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung.
2. Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
3. Histologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht funktionelles, schlecht differenziertes neuroendokrines G3-Karzinom (NEC), einschließlich kleinzelligem NEC, großzelligem NEC und MANEC.

4. Nicht resezierbar, einschließlich lokaler fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Erkrankungen:

   Patienten, bei denen es nach einer platinbasierten Erstlinientherapie oder einer Unverträglichkeit zur Behandlung zu einer Progression gekommen war oder die nicht bereit waren, eine aktuelle Standard-Chemotherapie zu erhalten (nur für Phase II); Patienten, die keine systemische Chemotherapie erhalten haben oder mindestens 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie oder Strahlentherapie einen Rückfall erlitten haben.

5. Mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST-Kriterien;
6. Bereitstellung von Tumorproben (zum Testen der Expression von PD L1 und der infiltrierenden Lymphozyten);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
8. Ausreichende Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion; Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl; Neutrophile ≥ 1500 Zellen/μl; Blutplättchen ≥ 100 x 10^3/μl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN); Asparagin-Transaminase (AST ) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung), INR ≤ 1,5, APTT ≤ 1,5 x ULN;

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter gut differenzierter neuroendokriner G3-Tumor;
2. Hinweise auf eine aktive ZNS-Erkrankung oder Epilepsie;
3. Metastasierung über 5 Läsionen;
4. Vorherige Behandlung mit CPT-11 oder AntiPD1/PDL1/CTLA-4-Antikörper für eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie;
5. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basalzell-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
6. Voraussichtliches Überleben < 3 Monate;
7. Schwerer, unkontrollierter medizinischer Zustand, der die Compliance der Patienten beeinträchtigen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern würde, einschließlich aktiver schwerer Infektion, unkontrolliertem Diabetes, Angiokardiopathie (Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA, Herzblock >II Grad, Myokardinfarkt, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, Hirninfarkt innerhalb der letzten 3 Monate) oder Lungenerkrankung (interstitielle Pneumonie, obstruktive Lungenerkrankung oder symptomatischer Bronchospasmus);
8. Jede unkontrollierbare aktive Infektion innerhalb der letzten 1 Woche
9. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, wie z. B. Hypophysitis, Pneumonie, Colitis, Hepatitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Hypothyreose;
10. Geschichte mit Tuberkulose;
11. Die Nebenwirkungen, die durch die vorherige Behandlung der Probanden verursacht wurden, kehrten nicht auf CTCAE ≤ 1 zurück; ausgenommen Haarausfall und andere tolerierbare Ereignisse, die vom Prüfarzt festgestellt werden;
12. Überempfindlichkeit gegen Simmtecan oder rekombinante humanisierte monoklonale Anti-PD1-Ab oder seine Bestandteile;
13. Vorherige Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Zieltherapie, Kortikosteroide und Immuntherapie) oder Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 4 Wochen oder sich seit der letzten Behandlung nicht von Toxizitäten erholt haben;
14. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis einen starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 erhalten haben;
15. Vorherige radikale Radiotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen;
16. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen (ausgenommen diagnostischer chirurgischer Eingriff);
17. Vorherige Lebendimpfstofftherapie innerhalb der letzten 4 Wochen;
18. Positive Tests auf HIV, HCV, HBsAg oder HBcAb mit positivem Test auf HBV-DNA (>500 IE/ml);
19. Schwanger oder stillend;
20. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter lehnen es ab, während der Behandlungsdauer und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Kontrolle des sexuellen Verlangens, Doppelbarrieremethode mit Kondom und Spermizid) anzuwenden des Studienmedikaments.
21. Zugrundeliegender medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Risiken der Verabreichung des Studienmedikaments erhöhen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern würde.