Veiligheid en werkzaamheid van FOLFSIM Plus Toripalimab bij de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd neuro-endocrien carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier.
2. Man en vrouw tussen 18-75 jaar.
3. Histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-functioneel slecht gedifferentieerd G3 neuro-endocrien carcinoom (NEC), inclusief kleincellig NEC, grootcellig NEC en MANEC.

4. Niet operatief, inclusief lokale gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde ziekte:

   Patiënten bij wie progressie was opgetreden na een eerstelijnsregime op basis van platina of bij wie intolerantie voor behandeling bestond, of die niet bereid waren de huidige standaardchemotherapie te ontvangen (alleen voor fase II); Patiënten die geen systemische chemotherapie hebben gekregen of die ten minste 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie of radiotherapie een terugval hebben ondergaan.

5. Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST-criteria;
6. Voorzien van tumorspecimen (voor het testen van de expressie van PD L1 en de infiltrerende lymfocyten);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
8. Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie; Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen: hemoglobine ≥ 10,0 g/dl; neutrofielen ≥ 1500 cellen/μl; bloedplaatjes ≥ 100 x 10^3/μl; totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); asparaginetransaminase (AST ) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN zonder, en ≤ 5 x ULN met levermetastase, serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN, creatinineklaring >60 ml/min (CockcroftGault-vergelijking), INR≤1,5, APTT≤1,5 x ULN;

Uitsluitingscriteria:

1. Histologisch bevestigde goed gedifferentieerde G3 neuro-endocriene tumor;
2. Bewijs met actieve CZS-ziekte of epilepsie;
3. Metastase over 5 laesies;
4. Voorafgaande behandeling met CPT-11 of antiPD1/PDL1/CTLA-4-antilichaam voor neoadjuvante of adjuvante therapie;
5. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 5 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basaalcelkanker of carcinoma in situ van de cervix;
6. Voorspelde overleving <3 maanden;
7. Ernstige, ongecontroleerde medische aandoening die de therapietrouw van de patiënt zou beïnvloeden of de interpretatie van toxiciteitsbepalingen of bijwerkingen zou vertroebelen, waaronder actieve ernstige infectie, ongecontroleerde diabetes, angiocardiopathie (hartfalen > klasse II NYHA, hartblok > II graad, myocardinfarct, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, herseninfarct in de afgelopen 3 maanden) of longziekte (interstitiële pneumonie, obstructieve longziekte of symptomatische bronchospasmen);
8. Elke oncontroleerbare actieve infectie, binnen de afgelopen 1 week
9. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, zoals hypofysitis, longontsteking, colitis, hepatitis, nefritis, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie;
10. Geschiedenis met tuberculose;
11. De bijwerkingen veroorzaakt door de eerdere behandeling van de proefpersonen keerden niet terug naar CTCAE ≤1; behalve haaruitval en andere aanvaardbare gebeurtenissen bepaald door de onderzoeker;
12. Overgevoeligheid voor Simmtecan of recombinant gehumaniseerd antiPD1 monoklonaal Ab of zijn componenten;
13. Eerdere antitumortherapie (waaronder chemotherapie, targettherapie, corticosteroïden en immunotherapie) of deelname aan andere klinische onderzoeken in de afgelopen 4 weken, of niet hersteld zijn van toxiciteit sinds de laatste behandeling;
14. Patiënten die binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis een krachtige remmer of inductor van CYP3A4 kregen;
15. Eerdere radicale radiotherapie in de afgelopen 4 weken;
16. Eerdere grote operatie in de afgelopen 4 weken (diagnostische operatie uitgesloten);
17. Eerdere therapie met levend vaccin in de afgelopen 4 weken;
18. Positieve test op HIV, HCV, HBsAg of HBcAb met positieve test op HBV DNA (>500IU/ml);
19. Zwanger of borstvoeding;
20. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd weigeren een betrouwbare vorm van anticonceptie te gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, intra-uterien apparaatje, seksueel verlangen onder controle, dubbele barrièremethode van condoom en zaaddodend middel) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van studiegeneesmiddel.
21. Onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de risico's van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zou vergroten of de interpretatie van toxiciteitsbepalingen of bijwerkingen zou vertroebelen.