Bezpečnost a účinnost FOLFSIM Plus Toripalimab v léčbě pokročilého nebo metastazujícího neuroendokrinního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Muž a žena ve věku 18-75 let.
3. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický nefunkční špatně diferencovaný G3 neuroendokrinní karcinom (NEC), včetně malobuněčného NEC, velkobuněčného NEC a MANEC.

4. Neresekabilní, včetně lokálně pokročilého, recidivujícího nebo metastatického onemocnění:

   Pacienti, u kterých došlo k progresi po režimu první linie na bázi platiny nebo k léčbě nesnášenlivostí nebo neochotní podstoupit současnou standardní chemoterapii (pouze pro fázi II); Pacienti, kteří nepodstoupili žádnou systémovou chemoterapii nebo u nichž došlo k relapsu alespoň 6 měsíců od dokončení adjuvantní chemoterapie nebo radioterapie.

5. Alespoň 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST;
6. Poskytnutí vzorku nádoru (pro testování exprese PD L1 a infiltrujících lymfocytů);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
8. Přiměřená funkce jater, ledvin a kostní dřeně; Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria: hemoglobin ≥ 10,0 g/dl; neutrofily ≥ 1500 buněk/μl; krevní destičky ≥ 100 x 10^3/μl; celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); (asparagové transamináza ) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech; sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN, clearance kreatininu > 60 ml/min (CockcroftGaultova rovnice), INR ≤ 1,5, x 1. APTT

Kritéria vyloučení:

1. Histologicky potvrzený dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor G3;
2. Důkaz s aktivním onemocněním CNS nebo epilepsií;
3. Metastáza přes 5 lézí;
4. předchozí léčba protilátkou CPT-11 nebo antiPD1/PDL1/CTLA-4 pro neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii;
5. Předchozí malignita aktivní během předchozích 5 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku;
6. Předpokládané přežití <3 měsíce;
7. Závažný, nekontrolovaný zdravotní stav, který by ovlivňoval komplianci pacientů nebo znemožňoval interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích příhod, včetně aktivní těžké infekce, nekontrolovaného diabetu, angiokardiopatie (srdeční selhání > třídy II NYHA, srdeční blok > II. stupně, infarkt myokardu, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců, mozkový infarkt během posledních 3 měsíců) nebo plicní onemocnění (intersticiální pneumonie, obstrukční plicní nemoc nebo symptomatický bronchospasmus);
8. Jakákoli nekontrolovatelná aktivní infekce během posledního 1 týdne
9. Pacienti s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, jako je hypofyzitida, pneumonie, kolitida, hepatitida, nefritida, hypertyreóza nebo hypotyreóza;
10. Anamnéza s tuberkulózou;
11. Vedlejší účinky způsobené předchozí léčbou subjektů se nevrátily na CTCAE ≤1; kromě vypadávání vlasů a jiných tolerovatelných příhod stanovených výzkumným pracovníkem;
12. Hypersenzitivita na Simmtecan nebo rekombinantní humanizovanou antiPD1 monoklonální Ab nebo její složky;
13. předchozí protinádorová terapie (včetně chemoterapie, cílené terapie, kortikosteroidů a imunoterapie) nebo účast v jiných klinických studiích během posledních 4 týdnů nebo se nezotavil z toxicity od poslední léčby;
14. Pacienti, kteří dostali silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 během 1 týdne před první dávkou;
15. předchozí radikální radioterapie během posledních 4 týdnů;
16. Předchozí velký chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů (vyjma diagnostického chirurgického zákroku);
17. předchozí léčba živou vakcínou během posledních 4 týdnů;
18. Pozitivní testy na HIV, HCV, HBsAg nebo HBcAb s pozitivním testem na HBV DNA (>500IU/ml);
19. Těhotné nebo kojící;
20. Muži nebo ženy ve fertilním věku odmítají používat spolehlivou formu antikoncepce (např. perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko, kontrolní sexuální touhu, dvoubariérovou metodu kondomu a spermicidní) během období léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
21. Základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil rizika podávání studovaného léku nebo zatemnil interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.