Segurança e Eficácia de FOLFSIM Plus Toripalimab no Tratamento de Carcinoma Neuroendócrino Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado.
2. Masculino e Feminino com idade entre 18-75 anos.
3. Carcinoma neuroendócrino G3 pouco diferenciado (NEC) localmente avançado ou metastático não funcional, confirmado histologicamente, incluindo NEC de pequenas células, NEC de grandes células e MANEC.

4. Irressecável, incluindo doença local avançada, recorrente ou metastática:

   Pacientes que progrediram após regime de primeira linha à base de platina ou intolerância ao tratamento, ou relutantes em receber a quimioterapia padrão atual (somente para a fase II); Pacientes que não receberam quimioterapia sistêmica ou recidivaram pelo menos 6 meses após o término da quimioterapia ou radioterapia adjuvante.

5. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST;
6. Fornecimento de espécime tumoral (para testar a expressão de PD L1 e os linfócitos infiltrantes);
7. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1;
8. Função adequada do fígado, rins e medula óssea; Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios: hemoglobina ≥ 10,0 g/dL; neutrófilos ≥ 1500 células/ μL; plaquetas ≥ 100 x 10^3/ μL; bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN); transaminase aspártica (AST ) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática; creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, depuração de creatinina >60ml/min (equação CockcroftGault), INR≤1,5, APTT≤1,5 x LSN;

Critério de exclusão:

1. Tumor neuroendócrino G3 bem diferenciado histologicamente confirmado;
2. Evidência com doença ativa do SNC ou epilepsia;
3. Metástase em 5 lesões;
4. Tratamento prévio com CPT-11 ou anticorpo antiPD1/PDL1/CTLA-4 para terapia neoadjuvante ou adjuvante;
5. Malignidade anterior ativa nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero;
6. Sobrevida prevista <3 meses;
7. Condição médica grave e não controlada que afetaria a adesão dos pacientes ou obscureceria a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos, incluindo infecção grave ativa, diabetes não controlada, angiocardiopatia (insuficiência cardíaca > classe II NYHA, bloqueio cardíaco > grau II, infarto do miocárdio, arritmia instável ou angina instável nos últimos 6 meses, infarto cerebral nos últimos 3 meses) ou doença pulmonar (pneumonia intersticial, doença pulmonar obstrutiva ou broncoespasmo sintomático);
8. Qualquer infecção ativa incontrolável, na última semana
9. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou história de síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, como hipofisite, pneumonia, colite, hepatite, nefrite, hipertireoidismo ou hipotireoidismo;
10. História com tuberculose;
11. Os efeitos colaterais causados ​​pelo tratamento anterior dos sujeitos não retornaram para CTCAE ≤1; exceto queda de cabelo e outros eventos toleráveis ​​determinados pelo investigador;
12. Hipersensibilidade a Simmtecan ou Ab monoclonal antiPD1 humanizado recombinante ou seus componentes;
13. Terapia antitumoral anterior (incluindo quimioterapia, terapia alvo, corticosteróides e imunoterapia) ou participação em outros ensaios clínicos nas últimas 4 semanas, ou não se recuperou de toxicidades desde o último tratamento;
14. Pacientes que receberam um potente inibidor ou indutor de CYP3A4 dentro de 1 semana antes da primeira dose;
15. Radioterapia radical prévia nas últimas 4 semanas;
16. Grande cirurgia prévia nas últimas 4 semanas (excluída cirurgia de diagnóstico);
17. Terapia prévia com vacina viva nas últimas 4 semanas;
18. Testes positivos para HIV, HCV, HBsAg ou HBcAb com teste positivo para HBV DNA (>500UI/ml);
19. Grávida ou amamentando;
20. Homens ou mulheres em idade fértil se recusam a usar uma forma confiável de contracepção (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivo intra-uterino, controle do desejo sexual, método de dupla barreira de preservativo e espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose da droga do estudo.
21. Condição médica subjacente que, na opinião do investigador, aumentaria os riscos da administração do medicamento em estudo ou obscureceria a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos.