Seguridad y eficacia de FOLFSIM más toripalimab en el tratamiento del carcinoma neuroendocrino metastásico o avanzado

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Hombres y mujeres de 18 a 75 años.
3. Carcinoma neuroendocrino G3 pobremente diferenciado (NEC) localmente avanzado o metastásico no funcional confirmado histológicamente, que incluye NEC de células pequeñas, NEC de células grandes y MANEC.

4. Irresecable, incluida la enfermedad local avanzada, recurrente o metastásica:

   Pacientes que habían progresado después del régimen de primera línea basado en platino o intolerancia al tratamiento, o que no deseaban recibir la quimioterapia estándar actual (solo para la fase II); Pacientes que no hayan recibido quimioterapia sistémica o que hayan recaído al menos 6 meses después de completar la quimioterapia o radioterapia adyuvante.

5. Al menos 1 lesión medible según criterios RECIST;
6. Proporcionar una muestra de tumor (para probar la expresión de PD L1 y los linfocitos infiltrantes);
7. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1;
8. Función adecuada del hígado, riñón y médula ósea; Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios: hemoglobina ≥ 10,0 g/dL; neutrófilos ≥ 1500 células/ μL; plaquetas ≥ 100 x 10^3/ μL; bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN); transaminasa aspártica (AST ) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática, creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, aclaramiento de creatinina > 60 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault), INR ≤ 1,5, APTT ≤ 1,5 x ULN;

Criterio de exclusión:

1. Tumor neuroendocrino G3 bien diferenciado confirmado histológicamente;
2. Evidencia con enfermedad activa del SNC o epilepsia;
3. Metástasis en más de 5 lesiones;
4. Tratamiento previo con CPT-11 o anticuerpo antiPD1/PDL1/CTLA-4 para terapia neoadyuvante o adyuvante;
5. Neoplasia maligna anterior activa en los 5 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o el carcinoma in situ del cuello uterino;
6. Supervivencia prevista <3 meses;
7. Condición médica grave y no controlada que afectaría el cumplimiento de los pacientes u dificultaría la interpretación de la determinación de toxicidad o eventos adversos, incluida infección grave activa, diabetes no controlada, angiocardiopatía (insuficiencia cardíaca > clase II NYHA, bloqueo cardíaco > grado II, infarto de miocardio, arritmia inestable o angina inestable en los últimos 6 meses, infarto cerebral en los últimos 3 meses) o enfermedad pulmonar (neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva o broncoespasmo sintomático);
8. Cualquier infección activa incontrolable, en la última semana
9. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, como hipofisitis, neumonía, colitis, hepatitis, nefritis, hipertiroidismo o hipotiroidismo;
10. Historia con tuberculosis;
11. Los efectos secundarios provocados por el tratamiento previo de los sujetos no volvieron a CTCAE ≤1; excepto pérdida de cabello y otros eventos tolerables determinados por el investigador;
12. Hipersensibilidad a Simmtecan o Ab monoclonal antiPD1 humanizado recombinante o sus componentes;
13. Terapia antitumoral previa (que incluye quimioterapia, terapia dirigida, corticosteroides e inmunoterapia) o participación en otros ensayos clínicos en las últimas 4 semanas, o no se ha recuperado de las toxicidades desde el último tratamiento;
14. Pacientes que recibieron un potente inhibidor o inductor de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera dosis;
15. Radioterapia radical previa en las últimas 4 semanas;
16. Cirugía mayor previa en las últimas 4 semanas (excluida la cirugía de diagnóstico);
17. Terapia previa con vacunas vivas en las últimas 4 semanas;
18. Pruebas positivas para VIH, VHC, HBsAg o HBcAb con prueba positiva para ADN del VHB (>500 UI/ml);
19. embarazada o amamantando;
20. Hombres o mujeres en edad fértil se niegan a usar un método anticonceptivo confiable (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, control del deseo sexual, método de doble barrera del condón y espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
21. Condición médica subyacente que, en opinión del investigador, aumentaría los riesgos de la administración del fármaco del estudio u oscurecería la interpretación de la determinación de toxicidad o los eventos adversos.