Einfluss von Nilotinib auf Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Biomarker bei Demenz mit Lewy-Körperchen

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Studienverfahren einzuhalten. Personen, die nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung zu erteilen, können sich an einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) wenden.
3. Klinische Diagnose von DLB nach McKeith et al. (7) mit sowohl Demenz MoCA≥18 als auch Parkinson, definiert als Bradykinesie in Kombination mit Ruhetremor, Rigidität oder beiden UPDRS I-III liegt unter 50 und/oder UPDRS-III zwischen 15 und 40 Ein-Zustand. Demenz und Parkinsonismus müssen mit mindestens einem anderen Symptom wie Fluktuation, visuellen Halluzinationen oder REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) vorliegen
4. 2,5 ≥Hoehn- und Yahr-Stadium ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 im Ein-Zustand (oder bis zu 70 im Aus-Zustand)
6. Anormaler DaTScan
7. Stabile medizinische und/oder psychiatrische Begleiterkrankungen nach Einschätzung des PI
8. Patienten im Alter von 25-90 Jahren, medizinisch stabil
9. Darf mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme und während der Nilotinib-Behandlung NICHT stabil auf Monoaminoxidase (MAO)-B-Hemmern (Selegeline oder Rasagilin) ​​sein.
10. Muss bei weniger als oder gleich 800 mg Levodopa täglich für mindestens 4 Wochen medizinisch stabil sein
11. QTc-Intervall 350–460 ms, einschließlich
12. Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn und 6 Monate nach der Behandlung einer LP zu unterziehen

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Long-QT-Syndrom – QTc≥461 ms
2. Gleichzeitige Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall und kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese verlängern, einschließlich Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie

3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Herzerkrankungen, einschließlich:

   1. Kardiovaskuläres oder zerebrovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall)
   2. Herzinsuffizienz
   3. Atrioventrikulärer Block ersten, zweiten oder dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder andere schwerwiegende Herzrhythmusstörungen
   4. Jede Geschichte von Torsade de Pointes

4. Behandlung mit einem der folgenden Medikamente zum Zeitpunkt des Screenings oder in den vorangegangenen 30 Tagen und/oder geplante Anwendung im Verlauf der Studie:

   1. Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse IA oder III (z. Chinidin)
   2. Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten (www.crediblemeds.org)- ausgenommen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) (z. B. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin usw.)
   3. Starke CYP3A4-Hemmer (einschließlich Grapefruitsaft). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) muss vermieden werden. Grapefruitprodukte können auch die Serumkonzentrationen von Nilotinib erhöhen. Sollte eine Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich sein, sollte die Behandlung mit Nilotinib unterbrochen werden.
   4. Antikoagulantien, einschließlich Coumadin (Warfarin), Heparin, Enoxaparin, Daltiparin, Xarelto usw.
   5. Johanniskraut und die gleichzeitige Anwendung starker anderer CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) müssen vermieden werden, da diese Wirkstoffe die Konzentration von Nilotinib verringern können.
5. Abnormale Leberfunktion, definiert als AST und/oder ALT > 100 % der Obergrenze des Normalwertes
6. Niereninsuffizienz, definiert durch ein Serum-Kreatinin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
7. Vorgeschichte von HIV, klinisch signifikanter chronischer Hepatitis oder einer anderen aktiven Infektion
8. Frauen dürfen nicht stillen, schwanger sein oder eine mögliche Schwangerschaft haben
9. Anamnese einer Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung
10. Klinische Anzeichen, die andere Syndrome als DLB anzeigen, einschließlich PD, PD mit Demenz (PDD), kortikobasale Degeneration, supranukleäre Blicklähmung, Multisystematrophie, chronisch traumatische Enzephalopathie, Anzeichen einer frontalen Demenz, Schlaganfall, Kopfverletzung oder Enzephalitis in der Vorgeschichte, zerebelläre Anzeichen , frühe schwere autonome Beteiligung, Babinski-Zeichen
11. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte in den letzten zwei Jahren von Epilepsie, fokaler Hirnläsion, Kopfverletzung mit Bewusstseinsverlust oder DSM-IV-Kriterien für eine schwere psychiatrische Störung, einschließlich Psychose, schwere Depression, bipolare Störung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch
12. Nachweis einer signifikanten klinischen Störung oder eines Laborbefunds, der den Teilnehmer für die Verabreichung eines Prüfmedikaments ungeeignet macht, einschließlich klinisch signifikanter oder instabiler hämatologischer, hepatischer, kardiovaskulärer, pulmonaler, gastrointestinaler, endokriner, metabolischer, renaler oder anderer systemischer Erkrankungen oder Laboranomalien
13. Aktive neoplastische Erkrankung, Krebsvorgeschichte fünf Jahre vor dem Screening, einschließlich Brustkrebs (Vorgeschichte von Hautmelanom oder stabilem Prostatakrebs ist kein Ausschluss)
14. Kontraindikationen für LP: vorherige lumbosakrale Wirbelsäulenoperation, schwere degenerative Gelenkerkrankung oder Deformität der Wirbelsäule, Blutplättchen < 100.000, Anwendung von Coumadin/Warfarin oder Vorgeschichte einer Blutungsstörung
15. Darf keine immunsuppressiven Medikamente oder IVIG einnehmen
16. Darf nicht als aktiver Teilnehmer an einer anderen klinischen Studie eingeschrieben sein