Impacto de nilotinib en la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y biomarcadores en la demencia con cuerpos de Lewy

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del estudio. Los sujetos que no puedan dar su consentimiento pueden usar un representante legalmente autorizado (LAR).
3. Diagnóstico clínico de DLB según McKeith et al (7) con demencia MoCA≥18 y parkinsoniana definida como bradicinesia en combinación con temblor de reposo, rigidez o ambas UPDRS I-III es menor de 50 y/o UPDRS-III entre 15 -40 en estado. La demencia y el parkinsonismo deben estar presentes con al menos otro síntoma, como fluctuación, alucinaciones visuales o trastorno conductual del sueño REM (RBD)
4. 2.5 ≥Etapa de Hoehn y Yahr ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 en estado (o hasta 70 en estado apagado)
6. DaTScan anormal
7. Enfermedades médicas y/o psiquiátricas concomitantes estables a juicio del IP
8. Pacientes entre 25 y 90 años de edad, médicamente estables
9. NO debe ser estable con los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)-B (Selegeline o rasagiline) durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y durante el tratamiento con Nilotinib.
10. Debe estar médicamente estable con menos de o igual a 800 mg de levodopa al día durante al menos 4 semanas
11. Intervalo QTc 350-460 ms, inclusive
12. Los participantes deben estar dispuestos a someterse a PL al inicio y 6 meses después del tratamiento

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT largo- QTc≥461 ms
2. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QTc y antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular, incluidos infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, angina, arritmia

3. Antecedentes o presencia de afecciones cardíacas que incluyen:

   1. Evento cardiovascular o cerebrovascular (p. infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular)
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva
   3. Bloqueo auriculoventricular de primer, segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo u otras alteraciones graves del ritmo cardíaco
   4. Cualquier historia de Torsade de Pointes

4. Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en el momento de la selección o en los 30 días anteriores, y/o uso planificado durante el transcurso del ensayo:

   1. Tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase IA o III (p. quinidina)
   2. Tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT (www.crediblemeds.org)- excluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (p. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, etc...)
   3. Inhibidores fuertes de CYP3A4 (incluido el jugo de toronja). Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). Los productos de toronja también pueden aumentar las concentraciones séricas de nilotinib. Si se requiere tratamiento con cualquiera de estos agentes, se debe interrumpir la terapia con Nilotinib.
   4. Anticoagulantes, incluidos Coumadin (warfarina), heparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, etc.
   5. Debe evitarse la hierba de San Juan y el uso concomitante de otros inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital), ya que estos agentes pueden reducir la concentración de nilotinib.
5. Función hepática anormal definida como AST y/o ALT > 100% del límite superior de lo normal
6. Insuficiencia renal definida por una creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior de lo normal
7. Antecedentes de VIH, hepatitis crónica clínicamente significativa u otra infección activa
8. Las hembras no deben estar lactando, embarazadas o con posibilidad de embarazo.
9. Antecedentes médicos de enfermedad hepática o pancreática.
10. Signos clínicos que indican síndromes distintos de DCL, incluidos EP, EP con demencia (PDD), degeneración corticobasal, parálisis supranuclear de la mirada, atrofia multisistémica, encefalopatía traumática crónica, signos de demencia frontal, antecedentes de accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico o encefalitis, signos cerebelosos , afectación autonómica grave temprana, signo de Babinski
11. Evidencia actual o antecedentes en los últimos dos años de epilepsia, lesión cerebral focal, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento o criterios DSM-IV para cualquier trastorno psiquiátrico mayor, incluida psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar, abuso de alcohol o sustancias
12. Evidencia de cualquier trastorno clínico significativo o resultado de laboratorio que haga que el participante no sea apto para recibir un fármaco en investigación, incluidas enfermedades hematológicas, hepáticas, cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinas, metabólicas, renales u otras enfermedades sistémicas o anomalías de laboratorio clínicamente significativas o inestables.
13. Enfermedad neoplásica activa, antecedentes de cáncer cinco años antes de la selección, incluido el cáncer de mama (los antecedentes de melanoma cutáneo o cáncer de próstata estable no son excluyentes)
14. Contraindicaciones para la PL: cirugía previa de la columna lumbosacra, enfermedad articular degenerativa grave o deformidad de la columna, plaquetas < 100 000, uso de Coumadin/warfarina o antecedentes de un trastorno hemorrágico
15. No debe estar tomando ningún medicamento inmunosupresor o IVIG
16. No debe estar inscrito como participante activo en otro estudio clínico