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Impact du nilotinib sur la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et les biomarqueurs dans la démence à corps de Lewy

11 mai 2023 mis à jour par: Fernando Pagan MD, Georgetown University

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'impact du traitement au nilotinib sur l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les biomarqueurs dans la démence à corps de Lewy (DCL)

La démence à corps de Lewy (DLB) est une alphasynucléinopathie et la deuxième forme de démence la plus fréquente chez les personnes âgées. La DLB partage des similitudes neuropathologiques et cliniques frappantes avec la maladie de Parkinson (MP) et la maladie d'Alzheimer (MA). Le nilotinib (Tasigna®, AMN107, Novartis, Suisse) est approuvé par la FDA et est bien toléré pour le traitement de la LMC à des doses orales de 600 à 800 mg par jour. Les investigateurs proposent de réaliser une étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'impact du nilotinib chez les patients atteints de DLB.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sera réalisée pour évaluer l'impact du nilotinib (Tasigna®, AMN107, Novartis, Suisse) sur la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et les résultats cliniques chez les patients atteints de démence à corps de Lewy. Soixante (60) participants seront recrutés et assignés au hasard 1: 1 au placebo (bras 1) ou à 200 mg de nilotinib (bras 2). Cette étude sera menée chez des patients DLB avec 2,5 ≥ Hoehn & Yahr ≤ 3 et UPDRS I-III ≤50 et 15≥UPDRS III (moteur) ≥40 (Unified Parkinson's Disease Rating Score) et MoCA≥18 (Montreal Cognitive Assessment). Les participants éligibles doivent être stables sous inhibiteurs de la MAO-B (Rasageline ou Selegeline) pendant 4 semaines et ne doivent pas prendre ≥ 800 mg de lévodopa par jour. Les participants doivent être stables sur les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et d'autres médicaments pendant au moins 6 semaines. Les participants seront traités pendant 6 mois et suivis tous les mois (4 semaines) sur un total de 9 visites comprenant le dépistage, la ligne de base, 1, 2, 3, 4, 5, 6 mois de suivi et 7 mois de sevrage. Le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR) seront prélevés au départ et à 6 mois pour déterminer les effets du nilotinib sur les biomarqueurs du LCR.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

60

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20007
        • Recrutement
        • MedStar Georgetown University Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Fernando L Pagan, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Charbel E Moussa, MD,PhD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

23 ans à 88 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé écrit
  2. Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'étude. Les sujets qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement peuvent faire appel à un représentant légalement autorisé (LAR).
  3. Le diagnostic clinique de DLB selon McKeith et al (7) avec à la fois une démence MoCA ≥ 18 et une maladie parkinsonienne définie comme une bradykinésie en combinaison avec un tremblement au repos, une rigidité ou les deux UPDRS I-III est inférieur à 50 et/ou UPDRS-III entre 15 et 40 à l'état. La démence et le parkinsonisme doivent être présents avec au moins un autre symptôme tel que des fluctuations, des hallucinations visuelles ou un trouble du comportement en sommeil paradoxal (RBD)
  4. 2,5 ≥Stade de Hoehn et Yahr ≤3
  5. MDS-UPDRS-III 15-40 à l'état activé (ou jusqu'à 70 à l'état désactivé)
  6. DaTScan anormal
  7. Maladies médicales et/ou psychiatriques concomitantes stables selon le jugement du PI
  8. Patients âgés de 25 à 90 ans, médicalement stables
  9. Ne doit PAS être stable sur les inhibiteurs de la mono-amine oxydase (MAO)-B (Selegeline ou rasagiline) pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et pendant le traitement par Nilotinib.
  10. Doit être médicalement stable avec une dose inférieure ou égale à 800 mg de lévodopa par jour pendant au moins 4 semaines
  11. Intervalle QTc 350-460 ms, inclus
  12. Les participants doivent être disposés à subir une LP au départ et 6 mois après le traitement

Critère d'exclusion:

  1. Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long - QTc≥461 ms
  2. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc et antécédents de toute maladie cardiovasculaire, y compris infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque, angine de poitrine, arythmie

  3. Antécédents ou présence de maladies cardiaques, notamment :

    1. Événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire (par ex. infarctus du myocarde, angor instable ou accident vasculaire cérébral)
    2. Insuffisance cardiaque congestive
    3. Bloc auriculo-ventriculaire du premier, deuxième ou troisième degré, maladie des sinus ou autres troubles graves du rythme cardiaque
    4. Toute histoire de Torsade de Pointes

  4. Traitement avec l'un des médicaments suivants au moment du dépistage ou au cours des 30 jours précédents, et/ou utilisation prévue au cours de l'essai :

    1. Traitement avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA ou III (par ex. quinidine)
    2. Traitement avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (www.crediblemeds.org) - à l'exclusion des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par ex. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline, etc...)
    3. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris le jus de pamplemousse). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée. Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations sériques de nilotinib. Si un traitement avec l'un de ces agents est nécessaire, le traitement par Nilotinib doit être interrompu.
    4. Anticoagulants, dont Coumadin (warfarine), héparine, énoxaparine, daltiparine, xarelto, etc.
    5. Le millepertuis et l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital) doivent être évités car ces agents peuvent réduire la concentration de nilotinib.
  5. Fonction hépatique anormale définie comme AST et/ou ALT > 100 % de la limite supérieure de la normale
  6. Insuffisance rénale définie par une créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  7. Antécédents de VIH, d'hépatite chronique cliniquement significative ou d'une autre infection active
  8. Les femelles ne doivent pas être en lactation, enceintes ou avec une grossesse possible
  9. Antécédents médicaux de maladie du foie ou du pancréas
  10. Signes cliniques indiquant des syndromes autres que DLB, y compris, PD, PD avec démence (PDD), dégénérescence corticobasale, paralysie du regard supranucléaire, atrophie multisystématisée, encéphalopathie traumatique chronique, signes de démence frontale, antécédents d'accident vasculaire cérébral, de traumatisme crânien ou d'encéphalite, signes cérébelleux , atteinte végétative sévère précoce, signe de Babinski
  11. Preuve actuelle ou antécédents au cours des deux dernières années d'épilepsie, de lésion cérébrale focale, de traumatisme crânien avec perte de conscience ou de critères DSM-IV pour tout trouble psychiatrique majeur, y compris la psychose, la dépression majeure, le trouble bipolaire, l'abus d'alcool ou de substances
  12. Preuve de tout trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui rend le participant inapte à recevoir un médicament expérimental, y compris une maladie hématologique, hépatique, cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, endocrinienne, métabolique, rénale ou autre maladie systémique ou une anomalie de laboratoire cliniquement significative ou instable
  13. Maladie néoplasique active, antécédents de cancer cinq ans avant le dépistage, y compris le cancer du sein (les antécédents de mélanome cutané ou de cancer de la prostate stable ne sont pas exclusifs)
  14. Contre-indications à la LP : chirurgie antérieure de la colonne lombo-sacrée, maladie articulaire dégénérative grave ou déformation de la colonne vertébrale, plaquettes < 100 000, utilisation de Coumadin/warfarine ou antécédents d'un trouble de la coagulation
  15. Ne doit pas prendre de médicaments immunosuppresseurs ni d'IgIV
  16. Ne doit pas être inscrit en tant que participant actif à une autre étude clinique

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo
Soixante (60) participants seront recrutés et randomisés en 2 bras (1:1). Trente (30) patients du bras 1 recevront le placebo correspondant ("pilule de sucre") une (1) capsule par voie orale (sans nourriture) une fois par jour pendant 6 mois (180 jours).
Médicament: Capsule orale placebo
Trente (30) patients du bras 1 recevront le placebo correspondant ("pilule de sucre") une (1) capsule par voie orale (sans nourriture) une fois par jour pendant 6 mois (180 jours).
Autres noms:
  • Placebo
Comparateur actif: 200 mg Nilotinib
Soixante (60) participants seront recrutés et randomisés en 2 bras (1:1). Trente (30) patients du bras 2 recevront les 200 mg de nilotinib une (1) gélule par voie orale (sans nourriture) une fois par jour pendant 6 mois (180 jours).
Médicament: Capsule orale de nilotinib
Trente (30) patients du bras 2 recevront les 200 mg de nilotinib une (1) gélule par voie orale (sans nourriture) une fois par jour pendant 6 mois (180 jours).
Autres noms:
  • Tasigna

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité et tolérabilité : survenue d'événements indésirables (EI)
Délai: 6 mois
Les investigateurs détermineront l'innocuité et la tolérabilité en utilisant la survenue d'événements indésirables (EI) d'intérêt conformément à la brochure de l'investigateur sur le nilotinib (IB).
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'investigateur déterminera les niveaux de nilotinib dans le LCR et le plasma.
Délai: 6 mois
Pharmacocinétique : mesurer la concentration de Nilotinib dans le LCR
6 mois
Les enquêteurs détermineront les changements dans le LCR et les biomarqueurs plasmatiques liés à la DLB
Délai: 6 mois
Pharmacodynamie : déterminer les effets du nilotinib sur les biomarqueurs primaires, y compris les modifications des niveaux de HVA dans le LCR entre le départ et 6 mois. En outre, mesurer la concentration dans le LCR des biomarqueurs de substitution/exploratoires.
6 mois
Les enquêteurs quantifieront la charge amyloïde via le scan TEP de Florbetaben
Délai: 6 mois
Quantification de la charge amyloïde cérébrale via Florbetaben PET au départ et à 6 mois (fin de traitement)
6 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesure des effets du nilotinib sur la cognition à l'aide du Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
Délai: 6 mois
Le MoCA est conçu comme un instrument de dépistage rapide des troubles cognitifs légers. Il évalue différents domaines cognitifs, notamment l'attention et la concentration, les fonctions exécutives, la mémoire, le langage, les compétences visuo-constructionnelles, la pensée conceptuelle, les calculs et l'orientation. Les scores varient entre 0 et 30, 30 étant le score le plus élevé et 0 le score le plus bas.
6 mois
Mesure des effets du Nilotinib sur la Cognition à l'aide du Trail Making Test (TMT)
Délai: 6 mois
Le Trail Making Test (TMT) est un test neuropsychologique d'attention visuelle et de changement de tâche. Il se compose de deux parties dans lesquelles le sujet est chargé de connecter un ensemble de 25 points aussi rapidement que possible tout en conservant la précision. Le test peut fournir des informations sur la vitesse de recherche visuelle, la numérisation, la vitesse de traitement, la flexibilité mentale, ainsi que le fonctionnement exécutif. Le temps nécessaire pour terminer le test est mesuré en secondes.
6 mois
Mesure des effets du NIlotinib sur la cognition à l'aide de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - cognitive (ADAS-cog).
Délai: 6 mois
ADAS-cog vise à évaluer les troubles cognitifs dans la maladie d'Alzheimer. ADAS-cog a été inclus dans cette étude LBD pour mieux saisir les changements potentiels dans les activités de la vie quotidienne (AVQ) et non-AVQ et la gravité des troubles cognitifs. Les points pour les erreurs dans chaque tâche sont additionnés et plus le dysfonctionnement est important, plus le score total est élevé. Plus le dysfonctionnement est faible, plus le score total est faible.
6 mois
Mesure des effets du nilotinib sur le comportement à l'aide de l'échelle d'activité de la vie quotidienne de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer
Délai: 6 mois
L'ADCS-ADL est une activité d'inventaire de la vie quotidienne pour évaluer les performances fonctionnelles. À l'aide d'un format d'entretien structuré, les partenaires de l'étude sont interrogés pour savoir si les participants ont essayé chaque élément de l'inventaire au cours des 4 semaines précédentes et leur niveau de performance. L'ADCS-ADL comprend certains éléments des tests ADL de base traditionnels ainsi que des activités instrumentales (complexes) de la vie quotidienne. Il s'agit d'une échelle de 23 éléments qui fournit un score total de 0 à 78, un score inférieur indiquant une plus grande gravité.
6 mois
Mesurer les effets du nilotinib sur le comportement à l'aide de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI)
Délai: 6 mois
Le NPI est un instrument multi-items pour évaluer la psychopathologie dans la maladie d'Azheimer sur la base d'un entretien avec le partenaire de l'étude. Le NPI évalue à la fois la fréquence et la sévérité de 10 troubles neuropsychiatriques. Les évaluations de fréquence vont de 1 (occasionnellement, moins d'une fois par semaine) à 4 (très fréquemment, une fois ou plus par jour ou en continu) ainsi que la gravité (1=léger, 2=modéré, 3=sévère). Le score global et le score de chaque sous-échelle sont le produit de la gravité et de la fréquence.
6 mois
Mesurer les effets du nilotinib sur le comportement à l'aide de l'évaluation clinique des fluctuations (CAF)
Délai: 6 mois
Le CAF se compose de sept items de comportement confusionnel (chutes, fluctuation, somnolence, attention, pensée désorganisée, niveau de conscience altéré, communication), dont les scores sont additionnés pour fournir un score de gravité pour la confusion fluctuante allant de 0 à 21
6 mois
Mesurer les effets du nilotinib sur le comportement à l'aide de l'échelle d'irritabilité-apathie (IAS)
Délai: 6 mois
L'IAS mesure l'apathie et l'irritabilité chez les patients atteints de démence. L'IAS est un questionnaire auto-administré de 28 éléments recueillant des informations sur différents aspects de l'irritabilité et de l'apathie en utilisant une échelle de 0 à 3 pour chaque élément afin d'indiquer la gravité. Une version patient et une version partenaire de l'étude peuvent être administrées. L'IAS sera rempli séparément par les sujets et les partenaires d'étude. Un score total plus élevé indique une gravité plus élevée, un score inférieur indique une gravité plus faible.
6 mois
Mesurer les effets du nilotinib sur le comportement à l'aide du formulaire abrégé d'évaluation des comportements problématiques (PBA-s)
Délai: 6 mois
Le PBA-s est un entretien structuré dans lequel un enquêteur qualifié évalue la fréquence et la gravité des symptômes neuropsychiatriques par l'observation et le rapport du sujet et du partenaire d'étude. Les symptômes évalués comprennent l'humeur dépressive, les idées suicidaires, l'anxiété, l'irritabilité, le comportement colérique ou agressif, l'apathie, la pensée ou le comportement persévérant, les comportements obsessionnels compulsifs, la pensée délirante ou paranoïaque, les hallucinations et le comportement désorienté. Chaque problème de comportement est évalué à la fois en termes de gravité et de fréquence sur une échelle de 0 à 4 points ; les cotes de gravité et de fréquence sont ensuite multipliées pour fournir un score global pour chaque symptôme.
6 mois
Mesure des effets du nilotinib sur la fonction motrice à l'aide de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS)-I-III.
Délai: 6 mois
UPDRS-I-III est utilisé pour suivre l'évolution longitudinale de la maladie de Parkinson. L'UPDRS est composé de ces sections : Partie I : évaluation de la mentation, du comportement et de l'humeur. Partie II : auto-évaluation des activités de la vie quotidienne (AVQ) Partie III : évaluation motrice surveillée notée par le clinicien. Partie IV : complications de la thérapie. Partie V : Hoehn et Yahr mise en scène de la gravité de la maladie de Parkinson. Partie VI : Échelle ADL de Schwab et d'Angleterre. Plus le score est élevé, plus la gravité est élevée, plus le score est bas, plus la gravité est faible. Le score UPDRS maximum possible est de 199.
6 mois
Mesurer les effets du nilotinib sur la fonction motrice en utilisant le Timed-Up-And-Go (TUG).
Délai: 6 mois
Timed Up and Go (TUG) est une évaluation de la mobilité, de l'équilibre, de la capacité à marcher et du risque de chute. Il mesure le temps qu'une personne met pour se lever d'une chaise, marcher trois mètres, se retourner, revenir à la chaise et s'asseoir. Cette évaluation est mesurée en secondes.
6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Georgetown University

Collaborateurs

National Institutes of Health (NIH)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Fernando L Pagan, MD, Georgetown University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juillet 2019

Achèvement primaire (Anticipé)

30 décembre 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 décembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 juin 2019

Première publication (Réel)

28 juin 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • STUDY00000122 (Autre identifiant: University of Texas Health Science Center at San Antonio)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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