Влияние нилотиниба на безопасность, переносимость, фармакокинетику и биомаркеры при деменции с тельцами Леви

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие
2. Способен дать информированное согласие и соблюдать процедуры исследования. Субъекты, которые не могут дать согласие, могут использовать законного представителя (LAR).
3. Клинический диагноз DLB в соответствии с McKeith et al (7) с деменцией MoCA ≥18 и паркинсонизмом, определяемой как брадикинезия в сочетании с тремором покоя, ригидностью или обоими значениями UPDRS I–III менее 50 и/или UPDRS-III между 15–40 в состоянии. Деменция и паркинсонизм должны сопровождаться хотя бы одним другим симптомом, таким как флуктуация, зрительные галлюцинации или расстройство поведения во время быстрого сна (RBD).
4. 2,5 ≥стадия Хена и Яра ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 во включенном состоянии (или до 70 в выключенном состоянии)
6. Аномальный DaTScan
7. Стабильные сопутствующие медицинские и/или психические заболевания по мнению ИП
8. Пациенты в возрасте от 25 до 90 лет, со стабильным медицинским состоянием
9. НЕ ДОЛЖЕН быть стабильным при приеме ингибиторов моноаминоксидазы (МАО)-В (селегелин или разагилин) в течение как минимум 4 недель до включения и во время лечения нилотинибом.
10. Должен быть стабильным с медицинской точки зрения на дозе менее или равной 800 мг леводопы в день в течение не менее 4 недель.
11. Интервал QTc 350-460 мс включительно
12. Участники должны быть готовы пройти LP на исходном уровне и через 6 месяцев после лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты с гипокалиемией, гипомагниемией или синдромом удлиненного интервала QT - QTc ≥461 мс.
2. Сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QTc, и любые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая инфаркт миокарда или сердечную недостаточность, стенокардию, аритмию

3. История или наличие сердечных заболеваний, включая:

   1. Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или инсульт)
   2. Хроническая сердечная недостаточность
   3. Атриовентрикулярная блокада первой, второй или третьей степени, синдром слабости синусового узла или другие серьезные нарушения сердечного ритма
   4. Любая история Torsade de Pointes

4. Лечение любым из следующих препаратов во время скрининга или в предшествующие 30 дней и/или запланированное применение в ходе исследования:

   1. Лечение антиаритмическими препаратами класса IA ​​или III (например, хинидин)
   2. Лечение препаратами, удлиняющими интервал QT (www.crediblemeds.org) - за исключением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, Циталопрам, Паксил, Золофт, Симбалта, Сертралин и др.)
   3. Сильные ингибиторы CYP3A4 (включая грейпфрутовый сок). Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина, вориконазола). Продукты с грейпфрутом также могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Если требуется лечение любым из этих препаратов, терапию нилотинибом следует прервать.
   4. Антикоагулянты, в том числе кумадин (варфарин), гепарин, эноксапарин, дальтипарин, ксарелто и др.
   5. Следует избегать приема зверобоя продырявленного и одновременного применения других сильных индукторов CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала), поскольку эти препараты могут снижать концентрацию нилотиниба.
5. Нарушение функции печени, определяемое как АСТ и/или АЛТ > 100% верхней границы нормы.
6. Почечная недостаточность, определяемая уровнем креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы.
7. История ВИЧ, клинически значимого хронического гепатита или другой активной инфекции
8. Женщины не должны быть кормящими, беременными или с возможной беременностью
9. История болезни печени или поджелудочной железы
10. Клинические признаки, указывающие на синдромы, отличные от DLB, включая БП, БП с деменцией (ПДД), кортикобазальную дегенерацию, надъядерный паралич взора, множественную системную атрофию, хроническую травматическую энцефалопатию, признаки лобной деменции, инсульт в анамнезе, черепно-мозговую травму или энцефалит, мозжечковые симптомы , раннее тяжелое поражение вегетативной нервной системы, симптом Бабинского
11. Текущие данные или анамнез за последние два года эпилепсии, очагового поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы с потерей сознания или критериев DSM-IV для любого серьезного психического расстройства, включая психоз, глубокую депрессию, биполярное расстройство, злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами.
12. Доказательства любого значительного клинического расстройства или лабораторных данных, которые делают участника непригодным для получения исследуемого препарата, включая клинически значимые или нестабильные гематологические, печеночные, сердечно-сосудистые, легочные, желудочно-кишечные, эндокринные, метаболические, почечные или другие системные заболевания или лабораторные отклонения.
13. Активное новообразование, рак в анамнезе за пять лет до скрининга, включая рак молочной железы (в анамнезе меланома кожи или стабильный рак предстательной железы не являются исключением)
14. Противопоказания к ЛП: предшествовавшие операции на пояснично-крестцовом отделе позвоночника, тяжелое дегенеративное заболевание суставов или деформация позвоночника, тромбоциты < 100 000, применение кумадина/варфарина или нарушение свертываемости крови в анамнезе.
15. Не должен принимать какие-либо иммунодепрессанты или ВВИГ.
16. Не должны быть зарегистрированы в качестве активного участника в другом клиническом исследовании.