Impacto do nilotinibe na segurança, tolerabilidade, farmacocinética e biomarcadores na demência com corpos de Lewy

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo. Sujeitos que não puderem fornecer consentimento podem usar um Representante Legalmente Autorizado (LAR).
3. Diagnóstico clínico de DLB de acordo com McKeith et al (7) com demência MoCA≥18 e parkinsoniana definida como bradicinesia em combinação com tremor de repouso, rigidez ou ambos UPDRS I-III é inferior a 50 e/ou UPDRS-III entre 15 -40 on-state. Demência e parkinsonismo devem estar presentes com pelo menos um outro sintoma, como flutuação, alucinações visuais ou distúrbio comportamental do sono REM (RBD)
4. 2,5 ≥estágio de Hoehn e Yahr ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 no estado ligado (ou até 70 no estado desligado)
6. DaTScan anormal
7. Doenças médicas e/ou psiquiátricas concomitantes estáveis ​​no julgamento do PI
8. Pacientes entre 25 e 90 anos, clinicamente estáveis
9. NÃO deve ser estável com inibidores da monoamina oxidase (MAO)-B (selegelina ou rasagilina) por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e durante o tratamento com nilotinibe.
10. Deve ser clinicamente estável em menos ou igual a 800 mg de Levodopa diariamente por pelo menos 4 semanas
11. Intervalo QTc 350-460 ms, inclusive
12. Os participantes devem estar dispostos a se submeter a LP no início do estudo e 6 meses após o tratamento

Critério de exclusão:

1. Pacientes com hipocalemia, hipomagnesemia ou síndrome do QT longo - QTc≥461 ms
2. Drogas concomitantes conhecidas por prolongar o intervalo QTc e história de qualquer doença cardiovascular, incluindo infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca, angina, arritmia

3. Histórico ou presença de condições cardíacas, incluindo:

   1. Evento cardiovascular ou cerebrovascular (p. infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral)
   2. Insuficiência cardíaca congestiva
   3. Bloqueio atrioventricular de primeiro, segundo ou terceiro grau, síndrome do nódulo sinusal ou outros distúrbios graves do ritmo cardíaco
   4. Qualquer história de Torsade de Pointes

4. Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos no momento da triagem ou nos 30 dias anteriores e/ou uso planejado durante o estudo:

   1. O tratamento com drogas antiarrítmicas Classe IA ou III (por exemplo, quinidina)
   2. Tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT (www.crediblemeds.org) - excluindo Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRSs) (por exemplo, Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, etc...)
   3. Inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo sumo de toranja). O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) deve ser evitado. Produtos de toranja também podem aumentar as concentrações séricas de Nilotinibe. Caso seja necessário o tratamento com qualquer um desses agentes, a terapia com Nilotinibe deve ser interrompida.
   4. Anticoagulantes, incluindo Coumadin (varfarina), heparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, etc.
   5. Erva de São João e o uso concomitante de outros indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devem ser evitados, pois esses agentes podem reduzir a concentração de Nilotinibe.
5. Função hepática anormal definida como AST e/ou ALT > 100% do limite superior do normal
6. Insuficiência renal definida por creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior do normal
7. História de HIV, hepatite crônica clinicamente significativa ou outra infecção ativa
8. As fêmeas não devem estar amamentando, grávidas ou com possível gravidez
9. Histórico médico de doença hepática ou pancreática
10. Sinais clínicos indicando outras síndromes além da DLB, incluindo DP, DP com Demência (PDD), degeneração corticobasal, paralisia supranuclear do olhar, atrofia de múltiplos sistemas, encefalopatia traumática crônica, sinais de demência frontal, história de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano ou encefalite, sinais cerebelares , envolvimento autonômico grave precoce, sinal de Babinski
11. Evidência atual ou história nos últimos dois anos de epilepsia, lesão cerebral focal, traumatismo craniano com perda de consciência ou critérios do DSM-IV para qualquer transtorno psiquiátrico importante, incluindo psicose, depressão maior, transtorno bipolar, abuso de álcool ou substâncias
12. Evidência de qualquer distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que torne o participante inadequado para receber um medicamento em investigação, incluindo doença hematológica, hepática, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, endócrina, metabólica, renal ou outra doença sistêmica ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa ou instável
13. Doença neoplásica ativa, história de câncer cinco anos antes da triagem, incluindo câncer de mama (história de melanoma cutâneo ou câncer de próstata estável não são excludentes)
14. Contra-indicações para LP: cirurgia prévia da coluna lombossacral, doença articular degenerativa grave ou deformidade da coluna, plaquetas < 100.000, uso de Coumadin/varfarina ou história de distúrbio hemorrágico
15. Não deve estar em uso de medicamentos imunossupressores ou IVIG
16. Não deve estar inscrito como participante ativo em outro estudo clínico