Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Wpływ nilotynibu na bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i biomarkery w otępieniu z ciałami Lewy'ego

11 maja 2023 zaktualizowane przez: Fernando Pagan MD, Georgetown University

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające wpływ leczenia nilotynibem na bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i biomarkery w otępieniu z ciałami Lewy'ego (DLB)

Demencja z ciałami Lewy'ego (DLB) to alfasynukleinopatia i druga najczęstsza postać demencji u osób starszych. DLB ma uderzające neuropatologiczne i kliniczne podobieństwa zarówno do choroby Parkinsona (PD), jak i choroby Alzheimera (AD). Nilotynib (Tasigna®, AMN107, Novartis, Szwajcaria) został zatwierdzony przez FDA i jest dobrze tolerowany w leczeniu CML w dawkach doustnych 600-800 mg dziennie. Badacze proponują przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy II w celu oceny wpływu nilotynibu na pacjentów z DLB.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Przeprowadzone zostanie randomizowane badanie fazy II z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo w celu oceny wpływu nilotynibu (Tasigna®, AMN107, Novartis, Szwajcaria) na bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę, farmakodynamikę i wyniki kliniczne u pacjentów z otępieniem z ciałami Lewy'ego. Sześćdziesięciu (60) uczestników zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo (ramię 1) lub 200 mg nilotynibu (ramię 2). Badanie zostanie przeprowadzone u pacjentów z DLB z 2,5 ≥ Hoehn & Yahr ≤3 i UPDRS I-III ≤50 i 15 ≥UPDRS III (motoryczny) ≥40 (Ujednolicona ocena choroby Parkinsona) i MoCA≥18 (Montrealska ocena funkcji poznawczych). Kwalifikujący się uczestnicy muszą być stabilni na inhibitorach MAO-B (rasagelina lub selegelina) przez 4 tygodnie i nie mogą przyjmować ≥800 mg lewodopy dziennie. Uczestnicy muszą być stabilni na inhibitorach acetylocholinoesterazy i innych lekach przez co najmniej 6 tygodni. Uczestnicy będą leczeni przez 6 miesięcy i monitorowani co miesiąc (4 tygodnie) w sumie 9 wizyt, które obejmują badanie przesiewowe, punkt wyjściowy, 1, 2, 3, 4, 5, 6 miesięcy obserwacji i 7 miesięcy wypłukiwania. Krew i płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) zostaną pobrane na początku badania i po 6 miesiącach w celu określenia wpływu nilotynibu na biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

60

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stany Zjednoczone, 20007
        • Rekrutacyjny
        • Medstar Georgetown University Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Fernando L Pagan, MD
        • Pod-śledczy:
          • Charbel E Moussa, MD,PhD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

23 lata do 88 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Pisemna świadoma zgoda
  2. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania procedur badania. Osoby, które nie są w stanie wyrazić zgody, mogą skorzystać z pomocy Upoważnionego Przedstawiciela (LAR).
  3. Rozpoznanie kliniczne DLB według McKeitha i wsp. (7) z otępieniem MoCA≥18 i parkinsonizmem zdefiniowanym jako bradykinezja w połączeniu z drżeniem spoczynkowym, sztywnością lub obydwoma wskaźnikami UPDRS I-III wynosi mniej niż 50 i/lub UPDRS-III między 15 a 40 stan włączony. Demencja i parkinsonizm muszą być obecne z co najmniej jednym innym objawem, takim jak fluktuacja, halucynacje wzrokowe lub zaburzenie zachowania podczas snu REM (RBD)
  4. 2,5 ≥Etap Hoehna i Yahra ≤3
  5. MDS-UPDRS-III 15-40 w stanie włączenia (lub do 70 w stanie wyłączenia)
  6. Nienormalny DaTScan
  7. Stabilne współistniejące choroby medyczne i/lub psychiatryczne w ocenie PI
  8. Pacjenci w wieku 25-90 lat, stabilni medycznie
  9. NIE MOŻE być stabilny na inhibitorach monoaminooksydazy (MAO)-B (selegelina lub rasagilina) przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i podczas leczenia nilotynibem.
  10. Musi być stabilny medycznie na dawce mniejszej lub równej 800 mg lewodopy dziennie przez co najmniej 4 tygodnie
  11. Odstęp QTc 350-460 ms włącznie
  12. Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się LP na początku badania i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci z hipokaliemią, hipomagnezemią lub zespołem długiego odstępu QT – QTc≥461 ms
  2. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc oraz choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca

  3. Historia lub obecność chorób serca, w tym:

    1. Zdarzenie sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub udar)
    2. Zastoinowa niewydolność serca
    3. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego lub inne poważne zaburzenia rytmu serca
    4. Jakakolwiek historia Torsade de Pointes

  4. Leczenie którymkolwiek z poniższych leków w czasie badania przesiewowego lub w ciągu ostatnich 30 dni i/lub planowane stosowanie w trakcie badania:

    1. Leczenie lekami przeciwarytmicznymi klasy IA lub III (np. chinidyna)
    2. Leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT (www.crediblemeds.org)- z wyłączeniem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (np. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina itp.)
    3. Silne inhibitory CYP3A4 (w tym sok grejpfrutowy). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, worykonazolu). Produkty grejpfrutowe mogą również zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy. Jeśli konieczne jest leczenie którymkolwiek z tych leków, należy przerwać leczenie nilotynibem.
    4. Leki przeciwzakrzepowe, w tym kumadyna (warfaryna), heparyna, enoksaparyna, daltiparyna, xarelto itp.
    5. Należy unikać stosowania ziela dziurawca i jednoczesnego stosowania innych silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu), ponieważ leki te mogą zmniejszać stężenie nilotynibu.
  5. Nieprawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako AST i/lub ALT > 100% górnej granicy normy
  6. Niewydolność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-krotność górnej granicy normy
  7. Historia HIV, klinicznie istotne przewlekłe zapalenie wątroby lub inna aktywna infekcja
  8. Suki nie mogą być w okresie laktacji, ciąży ani potencjalnej ciąży
  9. Historia medyczna choroby wątroby lub trzustki
  10. Objawy kliniczne wskazujące na zespoły inne niż DLB, w tym PD, PD z otępieniem (PDD), zwyrodnienie korowo-podstawne, porażenie nadjądrowe wzroku, atrofia wieloukładowa, przewlekła traumatyczna encefalopatia, objawy otępienia czołowego, udar mózgu, uraz głowy lub zapalenie mózgu w wywiadzie, objawy móżdżkowe , wczesne ciężkie zajęcie układu autonomicznego, objaw Babińskiego
  11. Aktualne dowody lub wywiad w ciągu ostatnich dwóch lat z padaczką, ogniskowym uszkodzeniem mózgu, urazem głowy z utratą przytomności lub kryteriami DSM-IV dla jakiegokolwiek poważnego zaburzenia psychicznego, w tym psychozy, dużej depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej, nadużywania alkoholu lub substancji
  12. Dowody na jakiekolwiek istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które czynią uczestnika niezdolnym do otrzymania badanego leku, w tym istotne klinicznie lub niestabilne choroby hematologiczne, wątrobowe, sercowo-naczyniowe, płucne, żołądkowo-jelitowe, hormonalne, metaboliczne, nerkowe lub inne choroby ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości laboratoryjne
  13. Czynna choroba nowotworowa, choroba nowotworowa w wywiadzie 5 lat przed skriningiem, w tym rak piersi (przebyty czerniak skóry lub stabilny rak gruczołu krokowego nie wykluczają)
  14. Przeciwwskazania do LP: przebyta operacja kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego, ciężka choroba zwyrodnieniowa stawów lub deformacja kręgosłupa, liczba płytek < 100 000, stosowanie kumadyny/warfaryny lub skaza krwotoczna w wywiadzie
  15. Nie może przyjmować żadnych leków immunosupresyjnych ani IVIG
  16. Nie wolno rejestrować się jako aktywny uczestnik w innym badaniu klinicznym

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Komparator placebo: Placebo
Sześćdziesięciu (60) uczestników zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do 2 ramion (1:1). Trzydziestu (30) pacjentów w ramieniu 1 otrzyma pasujące placebo („pigułki cukrowe”) w jednej (1) kapsułce doustnie (bez jedzenia) raz dziennie przez 6 miesięcy (180 dni).
Lek: Kapsułka doustna placebo
Trzydziestu (30) pacjentów w ramieniu 1 otrzyma pasujące placebo („pigułki cukrowe”) w jednej (1) kapsułce doustnie (bez jedzenia) raz dziennie przez 6 miesięcy (180 dni).
Inne nazwy:
  • Placebo
Aktywny komparator: 200 mg nilotynibu
Sześćdziesięciu (60) uczestników zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do 2 ramion (1:1). Trzydziestu (30) pacjentów w ramieniu 2 otrzyma 200 mg nilotynibu w jednej (1) kapsułce doustnie (bez jedzenia) raz dziennie przez 6 miesięcy (180 dni).
Lek: Kapsułka doustna nilotynibu
Trzydziestu (30) pacjentów w ramieniu 2 otrzyma 200 mg nilotynibu w jednej (1) kapsułce doustnie (bez jedzenia) raz dziennie przez 6 miesięcy (180 dni).
Inne nazwy:
  • Tasigna

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Bezpieczeństwo i tolerancja: występowanie zdarzeń niepożądanych (AE)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Badacze określą bezpieczeństwo i tolerancję na podstawie występowania zdarzeń niepożądanych (AE) będących przedmiotem zainteresowania zgodnie z broszurą badacza nilotynibu (IB).
6 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Badacz określi poziomy nilotynibu w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Farmakokinetyka: Zmierzyć stężenie nilotynibu w płynie mózgowo-rdzeniowym
6 miesięcy
Badacze określą zmiany w biomarkerach płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza związanych z DLB
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Farmakodynamika: określić wpływ nilotynibu na pierwotne biomarkery, w tym zmiany poziomów HVA w płynie mózgowo-rdzeniowym między wartością wyjściową a 6 miesiącami. Ponadto zmierzyć stężenie zastępczych/eksploracyjnych biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym.
6 miesięcy
Badacze określą ilość amyloidu za pomocą skanu PET Florbetaben
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Kwantyfikacja obciążenia amyloidem mózgu za pomocą Florbetaben PET na początku badania i po 6 miesiącach (koniec leczenia)
6 miesięcy

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Pomiar wpływu nilotynibu na funkcje poznawcze za pomocą montrealskiej oceny funkcji poznawczych (MoCA)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
MoCA została zaprojektowana jako narzędzie do szybkiego badania przesiewowego łagodnych dysfunkcji poznawczych. Ocenia różne domeny poznawcze, w tym uwagę i koncentrację, funkcje wykonawcze, pamięć, język, zdolności wizualno-konstrukcyjne, myślenie koncepcyjne, obliczenia i orientację. Wyniki mieszczą się w przedziale od 0 do 30, gdzie 30 to najwyższy wynik, a 0 to najniższy wynik.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na funkcje poznawcze za pomocą testu tworzenia śladów (TMT)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Trail Making Test (TMT) to neuropsychologiczny test uwagi wzrokowej i przełączania zadań. Składa się z dwóch części, w których badany ma za zadanie jak najszybciej połączyć zestaw 25 kropek, zachowując przy tym dokładność. Test może dostarczyć informacji na temat szybkości wyszukiwania wizualnego, skanowania, szybkości przetwarzania, elastyczności umysłowej, a także funkcji wykonawczych. Czas ukończenia testu mierzony jest w sekundach.
6 miesięcy
Pomiar wpływu NIlotynibu na funkcje poznawcze za pomocą skali oceny choroby Alzheimera – poznawczej (ADAS-cog).
Ramy czasowe: 6 miesięcy
ADAS-cog ma na celu ocenę zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. ADAS-cog został włączony do tego badania LBD, aby lepiej uchwycić potencjalne zmiany w codziennych czynnościach (ADL) i nie-ADL oraz stopień upośledzenia funkcji poznawczych. Punkty za błędy w każdym zadaniu są sumowane i im większa dysfunkcja, tym wyższy wynik całkowity. Im mniejsza dysfunkcja, tym niższy wynik całkowity.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na zachowanie za pomocą skali choroby Alzheimera Cooperative Study-Activity of Daily Living
Ramy czasowe: 6 miesięcy
ADCS-ADL jest czynnością inwentaryzacji życia codziennego w celu oceny sprawności funkcjonalnej. Korzystając z ustrukturyzowanego formatu wywiadu, partnerzy badania są pytani o to, czy uczestnicy próbowali wykonać każdą pozycję z ekwipunku w ciągu ostatnich 4 tygodni i jaki był ich poziom wykonania. ADCS-ADL obejmuje niektóre elementy z tradycyjnych podstawowych testów ADL, jak również instrumentalne (złożone) czynności życia codziennego. Jest to skala składająca się z 23 pozycji, która zapewnia łączny wynik od 0 do 78, przy czym niższy wynik wskazuje na większą dotkliwość.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na zachowanie przy użyciu Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
NPI to wielopunktowe narzędzie do oceny psychopatologii w chorobie Azheimera na podstawie wywiadu z partnerem badania. NPI ocenia zarówno częstość, jak i nasilenie 10 zaburzeń neuropsychiatrycznych. Oceny częstości wahają się od 1 (sporadycznie, rzadziej niż raz w tygodniu) do 4 (bardzo często, raz lub więcej dziennie lub w sposób ciągły), jak również nasilenie (1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie). Ogólny wynik i wynik dla każdej podskali są iloczynem ciężkości i częstości.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na zachowanie przy użyciu klinicznej oceny fluktuacji (CAF)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
CAF składa się z siedmiu pozycji dotyczących zachowań związanych z dezorientacją (upadki, fluktuacje, senność, uwaga, dezorganizacja myślenia, zmieniony poziom świadomości, komunikacja), dla których wyniki są sumowane, aby zapewnić ocenę ciężkości fluktuacji dezorientacji w zakresie od 0 do 21
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na zachowanie za pomocą skali drażliwości i apatii (IAS)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
IAS mierzy apatię i drażliwość u pacjentów z demencją. IAS to 28-punktowy kwestionariusz do samodzielnego wypełniania, zbierający informacje o różnych aspektach drażliwości i apatii, wykorzystujący skalę 0-3 dla każdego elementu, aby wskazać nasilenie. Można podawać zarówno wersję pacjenta, jak i partnera badania. IAS zostanie wypełniony oddzielnie przez Przedmioty i Partnerów Studiów. Wyższy całkowity wynik wskazuje na większą dotkliwość, niższy na niższą.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na zachowanie za pomocą krótkiego formularza oceny problemowych zachowań (PBA-s)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
PBA-s to ustrukturyzowany wywiad, w którym przeszkolony ankieter ocenia częstotliwość i nasilenie objawów neuropsychiatrycznych poprzez obserwację i raporty badanego i partnera badania. Oceniane objawy obejmują obniżony nastrój, myśli samobójcze, niepokój, drażliwość, złość lub agresywne zachowanie, apatię, perseweracyjne myślenie lub zachowanie, zachowania obsesyjno-kompulsywne, myślenie urojeniowe lub paranoiczne, halucynacje i zdezorientowane zachowanie. Każdy problem behawioralny jest oceniany zarówno pod względem nasilenia, jak i częstotliwości w skali od 0 do 4 punktów; oceny nasilenia i częstotliwości są następnie mnożone, aby uzyskać ogólny wynik dla każdego objawu.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na funkcje motoryczne za pomocą ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (UPDRS)-I-III.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
UPDRS-I-III służy do śledzenia podłużnego przebiegu choroby Parkinsona. UPDRS składa się z następujących części: Część I: ocena myśli, zachowania i nastroju. Część II: samoocena czynności życia codziennego (ADLs) Część III: ocena motoryczna monitorowana przez klinicystę. Część IV: powikłania terapii. Część V: Stopień zaawansowania choroby Parkinsona wg Hoehna i Yahra. Część VI: Skala ADL Schwaba i Anglii. Im wyższy wynik, tym wyższa dotkliwość, im niższy wynik, tym mniejsza dotkliwość. Maksymalny możliwy wynik UPDRS to 199.
6 miesięcy
Pomiar wpływu nilotynibu na funkcje motoryczne za pomocą Timed-Up-And-Go (TUG).
Ramy czasowe: 6 miesięcy
Timed Up and Go (TUG) to ocena mobilności, równowagi, zdolności chodzenia i ryzyka upadku. Mierzy czas potrzebny do wstania z krzesła, przejścia trzech metrów, odwrócenia się, powrotu do krzesła i siadania. Ta ocena jest mierzona w sekundach.
6 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Georgetown University

Współpracownicy

National Institutes of Health (NIH)

Śledczy

  • Główny śledczy: Fernando L Pagan, MD, Georgetown University

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 lipca 2019

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

30 grudnia 2023

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

30 grudnia 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 kwietnia 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

27 czerwca 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

28 czerwca 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

15 maja 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 maja 2023

Ostatnia weryfikacja

1 maja 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • STUDY00000122 (Inny identyfikator: University of Texas Health Science Center at San Antonio)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Kapsułka doustna placebo

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Morocco

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj