Impatto di nilotinib su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e biomarcatori nella demenza a corpi di Lewy

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure dello studio. I soggetti impossibilitati a prestare il consenso possono avvalersi di un Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR).
3. Diagnosi clinica di DLB secondo McKeith et al (7) con demenza MoCA≥18 e parkinsoniana definita come bradicinesia in combinazione con tremore a riposo, rigidità o entrambe le UPDRS I-III sono inferiori a 50 e/o UPDRS-III tra 15 e 40 in stato. La demenza e il parkinsonismo devono essere presenti con almeno un altro sintomo come fluttuazione, allucinazioni visive o disturbo comportamentale del sonno REM (RBD)
4. 2.5 ≥Stadio Hoehn e Yahr ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 in stato attivo (o fino a 70 in stato spento)
6. DaTScan anomalo
7. Malattie mediche e/o psichiatriche concomitanti stabili a giudizio del PI
8. Pazienti di età compresa tra 25 e 90 anni, clinicamente stabili
9. NON deve essere stabile sugli inibitori della mono-amino ossidasi (MAO)-B (Selegeline o rasagilina) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e durante il trattamento con Nilotinib.
10. Deve essere stabile dal punto di vista medico con una dose inferiore o uguale a 800 mg di levodopa al giorno per almeno 4 settimane
11. Intervallo QTc 350-460 ms, compreso
12. I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a LP al basale e 6 mesi dopo il trattamento

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con ipokaliemia, ipomagnesiemia o sindrome del QT lungo - QTc≥461 ms
2. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e storia di qualsiasi malattia cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio o insufficienza cardiaca, angina, aritmia

3. Storia o presenza di condizioni cardiache tra cui:

   1. Evento cardiovascolare o cerebrovascolare (ad es. infarto del miocardio, angina instabile o ictus)
   2. Insufficienza cardiaca congestizia
   3. Blocco atrioventricolare di primo, secondo o terzo grado, sindrome del nodo del seno o altri gravi disturbi del ritmo cardiaco
   4. Qualsiasi storia di Torsade de Pointes

4. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci al momento dello screening o nei 30 giorni precedenti e/o uso previsto nel corso dello studio:

   1. Trattamento con farmaci antiaritmici di classe IA o III (ad es. chinidina)
   2. Trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT (www.crediblemeds.org)- esclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad es. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, ecc...)
   3. Forti inibitori del CYP3A4 (compreso il succo di pompelmo). L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitato. Anche i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib. Qualora sia necessario il trattamento con uno qualsiasi di questi agenti, la terapia con nilotinib deve essere interrotta.
   4. Anticoagulanti, tra cui Coumadin (warfarin), eparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, ecc.
   5. L'erba di San Giovanni e l'uso concomitante di altri forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devono essere evitati poiché questi agenti possono ridurre la concentrazione di nilotinib.
5. Funzionalità epatica anormale definita come AST e/o ALT > 100% del limite superiore del normale
6. Insufficienza renale come definita da una creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma
7. Storia di HIV, epatite cronica clinicamente significativa o altra infezione attiva
8. Le femmine non devono essere in allattamento, in stato di gravidanza o con possibile gravidanza
9. Anamnesi di malattia epatica o pancreatica
10. Segni clinici che indicano sindromi diverse da DLB, tra cui, PD, PD con demenza (PDD), degenerazione corticobasale, paralisi sopranucleare dello sguardo, atrofia multisistemica, encefalopatia traumatica cronica, segni di demenza frontale, anamnesi di ictus, trauma cranico o encefalite, segni cerebellari , coinvolgimento autonomo grave precoce, segno di Babinski
11. Prove attuali o storia negli ultimi due anni di epilessia, lesione cerebrale focale, trauma cranico con perdita di coscienza o criteri DSM-IV per qualsiasi disturbo psichiatrico maggiore tra cui psicosi, depressione maggiore, disturbo bipolare, abuso di alcol o sostanze
12. Evidenza di qualsiasi disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che renda il partecipante non idoneo a ricevere un farmaco sperimentale, comprese malattie ematologiche, epatiche, cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrine, metaboliche, renali o di altro tipo clinicamente significative o instabili o anomalie di laboratorio
13. Malattia neoplastica attiva, storia di cancro cinque anni prima dello screening, incluso il cancro al seno (la storia di melanoma cutaneo o cancro alla prostata stabile non sono esclusi)
14. Controindicazioni alla LP: precedente intervento chirurgico alla colonna vertebrale lombosacrale, grave malattia degenerativa delle articolazioni o deformità della colonna vertebrale, piastrine <100.000, uso di Coumadin/warfarin o storia di un disturbo della coagulazione
15. Non deve assumere farmaci immunosoppressori o IVIG
16. Non deve essere arruolato come partecipante attivo in un altro studio clinico