NeoVax mit Nivolumab bei Patienten mit Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Diagnose von epithelialem Eierstockkrebs, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs. Hochgradig seröse, hochgradig endometrioide, klarzellige und Karzinosarkome (Karzinosarkome nur mit hochgradiger seröser Epithelkomponente) Histologien sind zulässig. Low-grade Histologien und muzinöse Histologien sind nicht erlaubt.
• Die Teilnehmer müssen in eine von zwei Kohorten eingeteilt werden:
• Kohorte A: Patienten mit neu diagnostiziertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs im Stadium IIIC oder Stadium IV, bei denen eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist. Die Patienten müssen Kandidaten für eine platinbasierte Chemotherapie und zuvor unbehandelt sein. Zum Zeitpunkt der Zustimmung zum Vorscreening müssen die Patienten an einer biopsiefähigen Krankheit leiden, die akzeptabel ist und sicher einer Biopsie unterzogen werden kann.
• Kohorte B: Patienten mit rezidivierendem (nur erstes Rezidiv) epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs mit platinsensitiver Erkrankung, definiert als Krankheitsprogression größer oder gleich 6 Monate, aber nicht mehr als 18 Monate nach Abschluss ihrer letzten Dosis von Platin der ersten Wahl Chemotherapie. Eine vorangegangene Hormontherapie ist erlaubt, aber keine andere Rezidivtherapie, einschließlich keiner Chemotherapie, keiner zielgerichteten Therapie und keiner antiangiogenen Therapie. Eine Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemotherapie ist erlaubt. Zum Zeitpunkt der Einwilligung vor dem Screening müssen die Patienten eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1 und eine Krankheit haben, die für eine Biopsie geeignet und akzeptabel ist und sicher einer Biopsie unterzogen werden kann.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤2 (siehe Anhang A)
• Alter ≥18 Jahre

• Die Patienten müssen eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben:

  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 2x109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Negativer Serum-β-HCG- oder Urin-Schwangerschaftstest
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen {d. h. 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) plus die Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um etwa fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen}.

Patientinnen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Patientinnen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
• ein medizinisch bestätigtes Ovarialversagen haben; oder
• Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; Status kann durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bestätigt werden, der den postmenopausalen Zustand bestätigt

Ausschlusskriterien:

• Nicht-epitheliale Tumoren oder Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren)
• Schleimige oder niedriggradige Histologien (d. h. niedriggradiges seröses oder niedriggradiges Endometrioid)
• Patienten der Kohorten A und B, die eine Einwilligungserklärung für das Vorscreening unterzeichnet haben und dann nach Ansicht des Prüfarztes nach 3 oder 4 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufweisen, sind für den Behandlungsteil der Studie nicht geeignet, und es wird kein Impfstoff hergestellt
• Vorherige Immuntherapie mit IL-2, IFN-α oder Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen 4 (Anti-CTLA-4) Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen
• Größere Operation (außer Debulking-Operation bei Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs) aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Impfung und/oder unvollständiger Erholung von der Operation
• Bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil die Patienten häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (bekannt oder vermutet). Ausnahmen sind zulässig für Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibende Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist.
• Haben Sie einen Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Nivolumab) eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen (≤ 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive chronische Hepatitis B oder C, lebensbedrohliche Krankheiten, die nichts mit Krebs zu tun haben, oder andere schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Allergie gegen Tetanustoxoid
• Haben Sie eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
• Haben Sie einen zugrunde liegenden medizinischen Zustand, psychiatrischen Zustand oder eine soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienverwaltung gemäß Protokoll oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab, personalisierte Neoantigen-Peptide und Poly-ICLC Wirkstoffe mit unbekannten Risiken für den sich entwickelnden Fötus sind.
• Stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, personalisierten Neoantigen-Peptiden und Poly-ICLC besteht.
• Eine invasive Malignität in der Vorgeschichte haben, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein Wiederauftreten haben Malignität; Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn ein diagnostiziertes und behandeltes Karzinom in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut vorliegt.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten