NeoVax com Nivolumab em pacientes com câncer de ovário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de câncer epitelial de ovário, câncer primário peritoneal ou de trompas de Falópio. São permitidas histologias serosas de alto grau, endometrioides de alto grau, células claras e carcinossarcoma (carcinossarcomas apenas com componente epitelial seroso de alto grau). Histologias de baixo grau e histologia mucinosa não são permitidas.
• Os participantes devem ser classificados em uma das duas coortes:
• Coorte A: Pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário recém-diagnosticado estágio IIIC ou estágio IV que planejam se submeter a quimioterapia neoadjuvante. Os pacientes devem ser candidatos à quimioterapia à base de platina e não tratados previamente. No momento do consentimento pré-triagem, os pacientes devem ter uma doença passível de biópsia e estão de acordo e podem ser submetidos à biópsia com segurança.
• Coorte B: Pacientes com câncer epitelial recorrente (apenas primeira recorrência) de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio com doença sensível à platina definida como progressão da doença maior ou igual a 6 meses, mas não mais de 18 meses após a conclusão de sua última dose de platina de primeira linha quimioterapia. A terapia hormonal anterior é permitida, mas nenhuma outra terapia para recorrência é permitida, incluindo quimioterapia, terapia direcionada e terapia antiangiogênica. A terapia de manutenção após a quimioterapia de primeira linha é permitida. No momento do consentimento pré-triagem, os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1 e doença que seja passível de biópsia e seja aceitável e possa ser submetido à biópsia com segurança.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤2 (consulte o Apêndice A)
• Idade ≥18 anos

• Os pacientes devem ter função adequada dos órgãos e da medula óssea:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Glóbulos brancos (WBC) > 2x109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• β-HCG sérico negativo ou teste de gravidez na urina
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com Nivolumab e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo {ou seja, 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas}.

Pacientes sem potencial para engravidar são definidos como aqueles que preenchem pelo menos um dos seguintes critérios:

• Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
• Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada; ou
• Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; o status pode ser confirmado por ter um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa

Critério de exclusão:

• Tumores não epiteliais ou tumores ovarianos com baixo potencial maligno (i.e. tumores limítrofes)
• Histologias mucinosas ou de baixo grau (i.e. seroso de baixo grau ou endometrioide de baixo grau)
• Os pacientes das Coortes A e B que assinaram o formulário de consentimento de pré-triagem e, na opinião do investigador, progrediram após 3 ou 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, não são elegíveis para a parte de tratamento do estudo e nenhuma vacina será fabricada
• Imunoterapia prévia com IL-2, IFN-α ou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-linfócito T citotóxico associado ao antígeno 4 (anti-CTLA-4) anticorpo (incluindo Ipilimumabe), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
• Cirurgia de grande porte (exceto cirurgia de citorredução para câncer ovariano, peritoneal primário ou de trompas de Falópio) por qualquer motivo dentro de 4 semanas antes do início da vacinação e/ou recuperação incompleta da cirurgia
• Metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas devido ao seu mau prognóstico e porque os pacientes frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária.
• Ativa ou história de doença autoimune (conhecida ou suspeita). Exceções são permitidas para vitiligo, diabetes melito tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Tiver uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (Nivolumab). Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal (≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona) são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C crônica ativa, doenças potencialmente fatais não relacionadas ao câncer ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir na participação neste estudo.
• Alergia conhecida ao toxóide tetânico
• Tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca.
• Ter qualquer condição médica subjacente, condição psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, comprometa a administração do estudo de acordo com o protocolo ou comprometa a avaliação de EAs.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque Nivolumab, peptídeos neoantígenos personalizados e Poly-ICLC são agentes com riscos desconhecidos para o feto em desenvolvimento.
• As lactantes foram excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Nivolumab, peptídeos neoantígenos personalizados e Poly-ICLC.
• Ter histórico de malignidade invasiva, exceto nas seguintes circunstâncias: indivíduos com histórico de malignidade invasiva são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 2 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa doença malignidade; indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se forem diagnosticados e tratados carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero, câncer de próstata localizado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação