Eine Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von NC318 in Kombination mit Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ab 18 Jahren.
• Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung für die Studie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
• Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung; Eine lokal fortgeschrittene Erkrankung darf einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich sein.
• Krankheitsprogression nach Erhalt einer vorherigen systemischen Immuntherapie wie monoklonale Antikörper gegen PD-1, PD-L1, CTLA-4 oder andere Immunmodulatoren mit oder ohne Chemotherapie.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST v1.1. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich befinden, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen.
• Nach der Dosiseskalation muss der Proband bereit sein, sich Tumorbiopsien vor und während der Behandlung (Kern- oder Exzisionsbiopsien) zu unterziehen. Hinweis: Eine für andere Zwecke (d. h. nicht für ein NC318-02-Studienverfahren) erhaltene Ausgangsbiopsie vor der Unterzeichnung der Einwilligung kann verwendet werden, wenn der Patient vom Zeitpunkt der Biopsie bis zum Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel keine intervenierende systemische Therapie erhalten hat Zustimmung des Monitors.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie unterzogen haben und nicht postmenopausal sind, definiert als ≥ 12 Monate Amenorrhoe) müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Alle weiblichen und männlichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, angemessene Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, das Einverständniserklärungsformular zu verstehen oder nicht bereit, es zu unterzeichnen.
• Hat mehr als 1 vorherige Linie einer systemischen Antikrebstherapie für Stadium IIIB / IIIc / IV oder rezidivierende NSCLC-Erkrankung erhalten (schließt keine adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlungen ein).
• Erfordert eine gleichzeitige Bestrahlung oder andere Krebstherapie

• Screening-Laborwerte von:

  1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 10^9/L
  2. Blutplättchen < 100 × 10^9/L
  3. Hämoglobin < 9 g/dl oder < 5,6 mmol/l
  4. Serumkreatinin > 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN
  6. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN, es sei denn, konjugiertes Bilirubin ≤ ULN (konjugiertes Bilirubin muss nur getestet werden, wenn Gesamtbilirubin ULN übersteigt). Wenn es keine institutionelle ULN gibt, muss das direkte Bilirubin < 40 % des Gesamtbilirubins sein.
  7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 1,5 × ULN
  8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 × ULN
• Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

• Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

  • ≤ 21 Tage für Chemotherapie oder Strahlentherapie. Die Probanden dürfen auch keine chronische Anwendung von Kortikosteroiden benötigen und dürfen aufgrund einer Behandlung keine Strahlenpneumonitis erlitten haben. Eine einwöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) mit Genehmigung eines medizinischen Monitors zulässig. Hinweis: Bisphosphonate und Denosumab sind zugelassene Medikamente.
  • ≤ 7 Tage für eine immunsuppressive Behandlung aus irgendeinem Grund. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder die Verwendung von Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig. Hinweis: Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor genehmigt werden.
  • ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) für vorherige ICI.
• Hat sich vor Beginn der Therapie nicht auf ≤ Grad 1 von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (einschließlich vorheriger Immuntherapie) und/oder Komplikationen aufgrund eines vorherigen chirurgischen Eingriffs erholt. Hinweis: Patienten mit stabilen chronischen Zuständen (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie und Alopezie), sind Ausnahmen und können aufgenommen werden. Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten okulären UE jeglicher Schwere (z. B. Episkleritis, Skleritis, Uveitis) werden ausgeschlossen. Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte eines immunvermittelten UE von Grad 3 oder höher aus früheren Immuntherapien sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer rezidivierenden Pneumonitis Grad 2, die auf eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zurückzuführen ist
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie. Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in der Vergangenheit eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors förderfähig sein. Hinweis: Personen mit Hyper-/Hypothyreose sind zur Teilnahme berechtigt. Hinweis: Ersatz- und symptomatische Therapien (z. B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als Form der systemischen immunsuppressiven Therapie und sind erlaubt.
• Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und jegliche neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Metastasen Hirnmetastasen oder ZNS-Ödeme und haben seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroide benötigt.
• Bekannte gleichzeitige Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, abgesehen von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebsarten, von denen das Subjekt seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist, nach Behandlung mit kurativer Absicht.
• Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Risiko einer Reaktivierung. HBV-DNA und HCV-RNA müssen nicht nachweisbar sein. Die Probanden dürfen nicht positiv für HBV-DNA, HCV-RNA, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper sein. Hinweis: Probanden ohne Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte, die gegen Hepatitis B geimpft wurden und die einen positiven Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Beweis für eine frühere Exposition aufweisen, können an der Studie teilnehmen.
• Bekannte Vorgeschichte von HIV (HIV-1- oder HIV-2-Antikörper).
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil des Studienmedikaments oder der Formulierungsbestandteile.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.