Arzneimittelwechselwirkungsstudie von TPOXX bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phosphatbindern

Einschlusskriterien:

• Jeder Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Das Subjekt ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 50 Jahren.
  2. Phosphorwerte innerhalb des normalen Laborreferenzbereichs.

  3. Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest (Serum) beim Screening-Besuch und einen bestätigenden negativen Serum-Schwangerschaftstest am Tag -1 jedes Zeitraums vor Erhalt des Studienmedikaments und erfüllen eines der folgenden Kriterien:

     1. Das Subjekt oder sein Partner wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen
     2. Das Subjekt ist postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und hat einen dokumentierten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons > 40 IE/ml

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.

2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Zuständen, einschließlich:

   • Asthma, das innerhalb der letzten 6 Monate mit oralen systemischen Steroiden behandelt wurde
   • Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2), mit Ausnahme von Schwangerschaftsdiabetes
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (wiederholte Messungen > 140 mm Hg systolisch und/oder > 90 mm Hg diastolisch)
   • Thyreoidektomie oder Schilddrüsenerkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate medikamentös behandelt werden musste
   • Schwerwiegende Angioödem-Episoden innerhalb der letzten 3 Jahre oder Medikationsbedarf in den letzten 2 Jahren
   • Kopftrauma, das zur Diagnose einer anderen traumatischen Hirnverletzung als einer Gehirnerschütterung führt
   • Häufige Episoden von Kopfschmerzen.
3. Der Proband wurde in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt.
4. Der Patient hat in der Vorgeschichte relevante Arzneimittel- und/oder Lebensmittelallergien (d. h. Allergie gegen TPOXX oder Hilfsstoffe oder eine signifikante Lebensmittelallergie, die eine Standarddiät am Studienort ausschließen könnte).
5. Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. frühere Operationen am Gastrointestinaltrakt, einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, Darms, der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse, mit Ausnahme der Appendektomie).
6. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen (außer unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments), hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen. Ausnahmen von diesen Kriterien (z. B. stabile, leichte Gelenkerkrankung ohne Zusammenhang mit einer Kollagenose) können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor gemacht werden.
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, symptomatischen oder asymptomatischen Arrhythmien, synkopalen Episoden oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie).
8. Das Subjekt hat eine Familienanamnese mit plötzlichem Herztod, der nicht eindeutig auf einen akuten Myokardinfarkt zurückzuführen ist.
9. Das Subjekt hat eine Anfallserkrankung oder Vorgeschichte von Anfällen (schließt keine Fieberkrämpfe in der Kindheit ein) oder eine Vorgeschichte, die das Anfallsrisiko erhöht, wie z systemische Infektion oder Krankheit oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder idiopathische Anfälle in der Familienanamnese.
10. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte ein Magengeschwür oder eine signifikante gastrointestinale Blutung.
11. Das Subjekt hat eine von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert) oder erhebliche Blutergüsse oder Blutungsprobleme bei Blutabnahmen.
12. Das Subjekt hat eine aktive oder behandelte Malignität, für die keine hinreichende Garantie für eine nachhaltige Heilung besteht, oder eine Malignität, die während der Studiendauer wahrscheinlich wieder auftritt (das Subjekt sollte mindestens 5 Jahre lang in vollständiger Remission sein).
13. Das Subjekt hat eine Neutropenie oder eine andere Blutdyskrasie, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wurde.
14. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden verbotenen Medikamente verwendet: Antidiabetika; Antikoagulanzien; Antikonvulsiva; Substrate des Brustkrebs-Resistenzprotein-Transporters einschließlich Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan; Substrate von CYP2C8 einschließlich Repaglinid, Paclitaxel, Montelukast, Pioglitazon, Rosiglitazon; und Substrate von CYP2C19, einschließlich S-Mephenytoin, Clobazam, Diazepam, Rabeprazol, Voriconazol, Lansoprazol und Omeprazol. Medikamente, die hier nicht aufgeführt sind und von denen bekannt ist (oder angenommen wird), dass sie CYP3A4-Substrate sind, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn die Verabreichung für den Probanden nur ein geringes oder kein Risiko darstellt.
15. Das Subjekt hat innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit.
16. Das Subjekt hat eine aktuelle oder aktuelle (<30 Tage vor dem Screening) Vorgeschichte einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion.
17. Das Subjekt hat eine aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion.
18. Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante chronische Virusinfektion (z. B. humanes T-Zell-lymphotropes Virus I oder II).
19. Der Proband hat innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen- oder Sevilla-Orangen-haltige Produkte (z. B. Marmelade) oder koffein- oder xanthinhaltige Produkte konsumiert.
20. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verschreibungspflichtige (außer hormonelle Empfängnisverhütung) oder rezeptfreie Medikamente (einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel) verwendet.
21. - Das Subjekt zeigt eine langfristige Anwendung (≥ 14 aufeinanderfolgende Tage) von Glukokortikoiden, einschließlich oralem oder parenteralem Prednison oder Äquivalent (> 20 mg Gesamtdosis pro Tag) oder hochdosierten inhalativen Steroiden (> 800 mcg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent) innerhalb der vor 1 Monat (niedrig dosierte [≤800 mcg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent] inhalative und topische Steroide sind erlaubt).
22. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments > 450 ml Blut oder Blutbestandteile gespendet. Der Prüfarzt sollte Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, anweisen, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden.
23. Der Proband ist Raucher oder hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, elektronische Dampfzigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak, Nikotinpflaster oder Nikotinkaugummi) verwendet.
24. Der Proband hat innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Granatapfel oder Granatapfelsaft, Pampelmusenfrüchte oder Pampelmusensaft oder Alkohol konsumiert.
25. Der Proband berichtet über die Teilnahme an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
26. Das Subjekt hat eine bekannte Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper des humanen Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 beim Screening.
27. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Amphetamine (einschließlich Methamphetamine und Ecstasy/Methylendioxymethamphetamin), Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (einschließlich Tetrahydrocannabinol), Kokainmetaboliten, Opiate (einschließlich Heroin, Codein und Oxycodon) oder Alkohol beim Screening oder Check-in.

28. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden Labortestergebnisse:

    • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) < 70 ml/min
    • Kreatinin bei Männern > 1,7 mg/dL und bei Frauen > 1,4 mg/dL (1,3-facher oberer Laborreferenzbereich)
    • Hämoglobin ≤10 % des unteren Laborreferenzbereichs
    • Anzahl der weißen Blutkörperchen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3
    • Blutplättchen nicht innerhalb von ±10 % des Laborreferenzbereichs
    • Alanin-Aminotransferase > 2,0-fach über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Aspartat-Aminotransferase > 2,0-fach über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Alkalische Phosphatase >20 % über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Hämoglobin A1c ≥7,0 %
    • Cholesterin ≥300 mg/dl und Lipoprotein niedriger Dichte ≥190 mg/dl.
29. Das Subjekt hat einen Blutdruck, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird. Der Blutdruck kann zweimal in 5-Minuten-Intervallen im Sitzen erneut gemessen werden.
30. Das Subjekt hat beim Screening eine Ruheherzfrequenz von <40 Schlägen pro Minute oder >110 Schlägen pro Minute.
31. Das Subjekt hat beim Screening ein abnormales EKG, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wird.
32. Das männliche Subjekt hat ein QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms, oder das weibliche Subjekt hat ein QTcF > 470 ms beim Screening oder Tag -1.
33. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.