Geneesmiddel-geneesmiddelinteractieonderzoek van TPOXX bij gelijktijdige toediening met fosfaatbinders

Inclusiecriteria:

• Elk onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om voor dit onderzoek te worden ingeschreven:

  1. Onderwerp is man of vrouw van 18 tot en met 50 jaar.
  2. Fosforniveaus binnen het normale laboratoriumreferentiebereik.

  3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve humaan choriongonadotrofine-zwangerschapstest (serum) bij het screeningsbezoek en een bevestigende negatieve serumzwangerschapstest op dag -1 van elke periode vóór ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, en voldoen aan een van de volgende criteria:

     1. Het onderwerp of hun partner heeft chirurgische sterilisatie ondergaan
     2. De proefpersoon is postmenopauzaal, gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak en heeft een gedocumenteerd plasma follikelstimulerend hormoonniveau > 40 IE/ml

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Proefpersoon is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

2. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen, waaronder:

   • Astma behandeld met orale systemische steroïden in de afgelopen 6 maanden
   • Diabetes mellitus (type 1 of 2), met uitzondering van zwangerschapsdiabetes
   • Hypertensie die slecht onder controle is (herhaalde metingen >140 mm Hg systolisch en/of >90 mm Hg diastolisch)
   • Thyroïdectomie of schildklieraandoening waarvoor in de afgelopen 12 maanden medicatie nodig was
   • Ernstige episodes van angio-oedeem in de afgelopen 3 jaar of waarvoor medicatie nodig was in de afgelopen 2 jaar
   • Hoofdtrauma resulterend in een diagnose van traumatisch hersenletsel anders dan hersenschudding
   • Frequente episodes van hoofdpijn.
3. De proefpersoon is in een ander klinisch onderzoek behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel (of medisch hulpmiddel) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelen- en/of voedselallergieën (dwz allergie voor TPOXX of hulpstoffen, of een significante voedselallergie die een standaarddieet op de onderzoekslocatie zou kunnen uitsluiten).
5. Proefpersoon heeft een aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. eerdere operatie aan het maagdarmkanaal, inclusief verwijdering van delen van de maag, darm, lever, galblaas of alvleesklier, met uitzondering van appendectomie).
6. Proefpersoon heeft bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante allergische (behalve voor onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën ten tijde van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), hematologische, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische of neurologische aandoeningen. Uitzonderingen op deze criteria (bijv. stabiele, milde gewrichtsaandoening die geen verband houdt met collageenvaatziekte) kunnen worden gemaakt na overleg met de medische monitor.
7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van hartaandoeningen, symptomatische of asymptomatische aritmieën, syncope-episodes of risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie).
8. De patiënt heeft een familiegeschiedenis van plotselinge hartdood, niet duidelijk als gevolg van een acuut myocardinfarct.
9. Proefpersoon heeft een epileptische aandoening of een voorgeschiedenis van convulsies (exclusief koortsstuipen in de kindertijd) of een voorgeschiedenis die het risico op convulsies verhoogt, zoals aanzienlijk hoofdletsel dat bewustzijnsverlies of andere veranderingen in het dagelijks functioneren van de proefpersoon veroorzaakte, hersenschudding, beroerte, centraal zenuwstelsel systeeminfectie of -ziekte, of alcohol- of drugsmisbruik of familiegeschiedenis van idiopathische aanvallen.
10. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een maagzweer of significante gastro-intestinale bloedingen.
11. Proefpersoon heeft een door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn) of aanzienlijke blauwe plekken of bloedingsmoeilijkheden met bloedafname.
12. Proefpersoon heeft een maligniteit die actief is, of een behandelde maligniteit waarvan er geen redelijke zekerheid bestaat dat het aanhoudende genezing zal ondergaan, of maligniteit die waarschijnlijk zal terugkeren tijdens de periode van het onderzoek (de proefpersoon moet gedurende ten minste 5 jaar in volledige remissie zijn).
13. Proefpersoon heeft neutropenie of andere bloeddyscrasie waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat deze klinisch significant is.
14. Proefpersoon heeft een van de volgende verboden medicijnen gebruikt binnen 7 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: antidiabetische medicatie; anticoagulantia; anticonvulsiva; substraten van de borstkankerresistentie-eiwittransporter waaronder methotrexaat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan; substraten van CYP2C8 waaronder repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; en substraten van CYP2C19 waaronder S-mefenytoïne, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol en omeprazol. Medicijnen die hier niet worden vermeld en waarvan bekend is (of waarvan wordt aangenomen dat ze CYP3A4-substraten zijn), kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan, na overleg met de medische monitor, als de toediening weinig tot geen risico voor de proefpersoon vormt.
15. Proefpersoon heeft in het afgelopen jaar vóór screening een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid.
16. Proefpersoon heeft een huidige of recente (<30 dagen vóór screening) voorgeschiedenis van klinisch significante bacteriële, schimmel- of mycobacteriële infectie.
17. Proefpersoon heeft momenteel een klinisch significante virale infectie.
18. Proefpersoon heeft een bekende klinisch significante chronische virale infectie (bijv. humaan T-cel lymfotroop virus I of II).
19. Proefpersoon heeft grapefruit of grapefruitsap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. marmelade) of cafeïne- of xanthinebevattende producten geconsumeerd binnen 48 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. De proefpersoon heeft binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel elk recept (exclusief hormonale anticonceptie) of zelfzorgmedicatie (inclusief kruiden- of voedingssupplementen) gebruikt.
21. Proefpersoon vertoont langdurig gebruik (≥14 opeenvolgende dagen) van glucocorticoïden, inclusief oraal of parenteraal prednison of equivalent (> 20 mg totale dosis per dag) of hooggedoseerde geïnhaleerde steroïden (> 800 mcg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent) binnen de voorafgaande 1 maand (lage dosis [≤800 mcg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent] geïnhaleerd en topische steroïden zijn toegestaan).
22. Proefpersoon heeft >450 ml bloed of bloedbestanddelen gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker dient proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen te instrueren om gedurende 4 weken na voltooiing van het onderzoek geen bloed of bloedbestanddelen te doneren.
23. Proefpersoon is een roker of heeft nicotine of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. sigaretten, elektronische dampsigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, nicotinepleisters of nicotinegom) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. De proefpersoon heeft granaatappel of granaatappelsap, pomelovruchten of pomelosap of alcohol geconsumeerd binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. De proefpersoon meldt deelname aan inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
26. Proefpersoon heeft een bekende hepatitis B- of C-infectie of positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virusantilichaam of humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2-antilichamen bij screening.
27. Proefpersoon heeft een positief testresultaat voor amfetaminen (waaronder methamfetaminen en ecstasy/methyleendioxymethamfetamine), barbituraten, benzodiazepines, cannabinoïden (waaronder tetrahydrocannabinol), cocaïnemetabolieten, opiaten (waaronder heroïne, codeïne en oxycodon) of alcohol bij screening of check-in.

28. Proefpersoon heeft een van de volgende laboratoriumtestresultaten binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel:

    • Geschatte serumcreatinineklaring (Cockcroft-Gault) <70 ml/min
    • Creatinine bij mannen > 1,7 mg/dl en bij vrouwen > 1,4 mg/dl (1,3 keer het bovenste laboratoriumreferentiebereik)
    • Hemoglobine ≤10% van het lagere laboratoriumreferentiebereik
    • Aantal witte bloedcellen dat door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd
    • Absoluut aantal neutrofielen <1000 cellen/mm3
    • Bloedplaatjes niet binnen ±10% van laboratoriumreferentiebereik
    • Alanine-aminotransferase > 2,0 keer boven het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Aspartaataminotransferase > 2,0 keer boven het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Alkalische fosfatase >20% boven het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Hemoglobine A1c ≥7,0%
    • Cholesterol ≥300 mg/dL en lipoproteïne met lage dichtheid ≥190 mg/dL.
29. Proefpersoon heeft een bloeddruk die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd. De bloeddruk kan tweemaal in zittende houding opnieuw worden getest met tussenpozen van 5 minuten.
30. Proefpersoon heeft een hartslag in rust van <40 slagen per minuut of >110 slagen per minuut bij screening.
31. Proefpersoon heeft een abnormaal ECG bij screening waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat het klinisch significant is.
32. Mannelijke proefpersoon heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >450 ms of vrouwelijke proefpersoon heeft een QTcF >470 ms bij screening of dag -1.
33. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.