Estudio de interacción farmacológica de TPOXX cuando se administra junto con quelantes de fosfato

Criterios de inclusión:

• Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en este estudio:

  1. El sujeto es hombre o mujer de 18 a 50 años de edad, inclusive.
  2. Niveles de fósforo dentro del rango normal de referencia de laboratorio.

  3. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana (suero) negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en suero confirmatoria negativa el Día -1 de cada período antes de recibir el fármaco del estudio, y cumplen uno de los siguientes criterios:

     1. El sujeto o su pareja se ha sometido a esterilización quirúrgica.
     2. El sujeto es posmenopáusico, definido como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa y tiene un nivel documentado de hormona estimulante del folículo en plasma > 40 UI/mL

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

2. El sujeto tiene antecedentes de cualquier afección clínicamente significativa, que incluye:

   • Asma tratada con esteroides sistémicos orales en los últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 o 2), a excepción de la diabetes gestacional
   • Hipertensión mal controlada (repetir lecturas >140 mm Hg sistólica y/o >90 mm Hg diastólica)
   • Tiroidectomía o enfermedad tiroidea que requirió medicación en los últimos 12 meses
   • Episodios de angioedema grave en los 3 años anteriores o que requirieron medicación en los 2 años anteriores
   • Traumatismo craneoencefálico que resulte en un diagnóstico de lesión cerebral traumática distinta de la conmoción cerebral
   • Episodios frecuentes de dolor de cabeza.
3. El sujeto ha recibido tratamiento en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. El sujeto tiene antecedentes de alergias a medicamentos y/o alimentos relevantes (es decir, alergia a TPOXX o excipientes, o cualquier alergia alimentaria significativa que podría impedir una dieta estándar en el sitio de estudio).
5. El sujeto tiene cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., cirugía previa en el tracto gastrointestinal, incluida la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado, vesícula biliar o páncreas, con la excepción de apendicectomía).
6. El sujeto tiene evidencia o antecedentes de enfermedades alérgicas clínicamente significativas (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio), enfermedades hematológicas, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas o neurológicas. Se pueden hacer excepciones a estos criterios (p. ej., enfermedad articular leve y estable no asociada con enfermedad vascular del colágeno) después de discutirlo con el monitor médico.
7. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardíaca, arritmias sintomáticas o asintomáticas, episodios de síncope o factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia).
8. El sujeto tiene antecedentes familiares de muerte cardíaca súbita que no se debe claramente a un infarto agudo de miocardio.
9. El sujeto tiene un trastorno convulsivo o antecedentes de convulsiones (no incluye convulsiones febriles infantiles) o antecedentes que aumentan los riesgos de convulsiones, como una lesión importante en la cabeza que provocó la pérdida del conocimiento u otros cambios en la función diaria del sujeto, conmoción cerebral, accidente cerebrovascular, trastorno del sistema nervioso central. infección o enfermedad del sistema, o abuso de alcohol o drogas o antecedentes familiares de convulsiones idiopáticas.
10. El sujeto tiene antecedentes de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal significativo.
11. El sujeto tiene un trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales) o hematomas significativos o dificultades hemorrágicas con las extracciones de sangre.
12. El sujeto tiene una neoplasia maligna activa, o una neoplasia maligna tratada para la cual no existe una garantía razonable de curación sostenida, o una neoplasia maligna que probablemente recurra durante el período del estudio (el sujeto debe estar en remisión completa durante al menos 5 años).
13. El sujeto tiene neutropenia u otra discrasia sanguínea que el investigador ha determinado que es clínicamente significativa.
14. El sujeto ha usado cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos dentro de los 7 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio: medicación antidiabética; anticoagulantes; anticonvulsivos; sustratos de la proteína transportadora de resistencia al cáncer de mama, incluidos metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán; sustratos de CYP2C8 que incluyen repaglinida, paclitaxel, montelukast, pioglitazona, rosiglitazona; y sustratos de CYP2C19 que incluyen S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol y omeprazol. Los medicamentos no enumerados aquí que se sabe (o se piensa) que son sustratos de CYP3A4 pueden permitirse a discreción del investigador, después de consultar con el monitor médico, si la administración representa poco o ningún riesgo para el sujeto.
15. El sujeto tiene antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol en el último año antes de la selección.
16. El sujeto tiene un historial actual o reciente (<30 días antes de la selección) de infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa.
17. El sujeto tiene una infección viral clínicamente significativa actual.
18. El sujeto tiene una infección viral crónica clínicamente significativa conocida (p. ej., virus linfotrópico de células T humanas I o II).
19. El sujeto ha consumido toronja o jugo de toronja, naranja amarga o productos que contienen naranja amarga (p. ej., mermelada), o productos que contienen cafeína o xantina dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. El sujeto ha usado cualquier medicamento recetado (excluyendo el control de la natalidad hormonal) o de venta libre (incluidos los suplementos herbales o nutricionales) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. El sujeto demuestra un uso a largo plazo (≥14 días consecutivos) de glucocorticoides, incluida la prednisona oral o parenteral o equivalente (>20 mg de dosis total por día) o esteroides inhalados en dosis altas (>800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente) dentro del 1 mes anterior (se permiten dosis bajas [≤800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente] inhalados y esteroides tópicos).
22. El sujeto ha donado >450 ml de sangre o componentes sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador debe indicar a los sujetos que participen en este estudio que no donen sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio.
23. El sujeto es fumador o ha consumido nicotina o productos que contienen nicotina (p. ej., cigarrillos, cigarrillos de vapor electrónicos, puros, tabaco de mascar, rapé, parches de nicotina o chicle de nicotina) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. El sujeto ha consumido granada o jugo de granada, frutas de pomelo o jugo de pomelo, o alcohol dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
25. El sujeto informa haber participado en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
26. El sujeto tiene una infección por hepatitis B o C conocida o prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 en la selección.
27. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anfetaminas (incluidas las metanfetaminas y el éxtasis/metilendioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides (incluido el tetrahidrocannabinol), metabolitos de la cocaína, opiáceos (incluidas la heroína, la codeína y la oxicodona) o el alcohol en la selección o el registro.

28. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Aclaramiento de creatinina sérica estimado (Cockcroft-Gault) <70 ml/min
    • Creatinina en hombres >1,7 mg/dL y en mujeres >1,4 mg/dL (1,3 veces el rango superior de referencia de laboratorio)
    • Hemoglobina ≤10 % del rango inferior de referencia de laboratorio
    • Recuento de glóbulos blancos considerado clínicamente significativo por el investigador
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm3
    • Plaquetas fuera del ±10 % del rango de referencia del laboratorio
    • Alanina aminotransferasa >2,0 veces por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Aspartato aminotransferasa >2,0 veces por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Fosfatasa alcalina >20 % por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterol ≥300 mg/dL y lipoproteínas de baja densidad ≥190 mg/dL.
29. El sujeto tiene una presión arterial considerada clínicamente significativa por el investigador. La presión arterial se puede volver a medir dos veces en la posición sentada a intervalos de 5 minutos.
30. El sujeto tiene una frecuencia cardíaca en reposo de <40 latidos por minuto o >110 latidos por minuto en la selección.
31. El sujeto tiene un ECG anormal en la selección que el investigador determina que es clínicamente significativo.
32. El sujeto masculino tiene un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms o el sujeto femenino tiene un QTcF >470 ms en la selección o el Día -1.
33. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.