Therapeutische Wirkung von Tacrosolv bei Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis

Dies ist eine randomisierte, placebokontrollierte, crossover, doppelblinde, Single-Site-Studie mit erwachsenen Probanden (18-65 Jahre), die eine grasspezifische Immunglobulin-E (IgE)-Reaktivität gezeigt haben und eine Vorgeschichte von Gräserpollen-induzierter Rhinokonjunktivitis mit oder haben ohne kontrolliertes Asthma. Das Crossover-Design stellt sicher, dass einzelne Probanden entweder einen Tropfen Tacrosolv im Vergleich zu zwei Tropfen Placebo oder 2 Tropfen Tacrosolv im Vergleich zu 1 Tropfen Placebo erhalten.

Das primäre Ziel der Studie ist der Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Dosen Tacrosolv am 8. Behandlungstag. Um eine vollständige Verblindung sicherzustellen, werden zwei Studienpopulationen in einem Crossover-Design gegen Placebo behandelt.

Die Bewertung basiert auf der Bewertung der Augensymptome während der Gräserpollen-Provokation, die in der Vienna Challenge Chamber (Umweltexpositionskammer) durchgeführt wird.

Das sekundäre Ziel der Studie ist die Bewertung des Wirkungseintritts jeder Tacrosolv-Dosis am ersten Behandlungstag sowie der Wirksamkeitsunterschiede zwischen niedrig dosierter und hoch dosierter Behandlung am achten Tag.

Besuch 1 - Vorführung:

Mindestens eine Woche vor dem ersten Behandlungsblock werden die Probanden während einer Sitzung in der Kammer mit Gräserpollen auf eine angemessene allergische Reaktion untersucht. Ein Ocular Symptom Score (TOSS) von mindestens 4 von 12 Punkten innerhalb der ersten zwei Stunden in der Gräserpollen-Expositionskammer ist erforderlich, um in die Studie aufgenommen zu werden.

Besuch 2 - Inklusion:

Neben dem Provokationsscreening werden die Anamnese, die Anamnese, das Sicherheitslabor sowie die Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien erhoben. Darüber hinaus werden alle Sicherheitsbewertungen durchgeführt.

Hinweis: Besuch 1 und Besuch 2 können am selben Tag durchgeführt werden!

Besuch 3 & 5: Tag 1 des jeweiligen Behandlungszeitraums

Geeignete Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einem der vier Behandlungsarme (vollständig verblindet) in der Reihenfolge ihrer bei Besuch 1 zugewiesenen Screening-Nummern zugewiesen.

Die Probanden werden etwa zwei Stunden vor Beginn der Allergenprovokation am Studienort erscheinen. Nach positivem Abschluss aller studienrelevanten Bewertungen werden die Ausgangswerte für die Symptombewertung etwa 45 Minuten vor dem Betreten der Gräserpollen-Expositionskammer bewertet. Die Probanden erhalten ihre erste Behandlung 30 Minuten vor dem Betreten der Challenge-Kammer. Während der 4-stündigen Gräserpollen-Challenge werden subjektive und objektive Bewertungen erfasst.

Der subjektive Augensymptom-Score sowie die anderen Symptom-Scores werden alle 15 Minuten während einer 4-stündigen Allergenexpositionsbelastung aufgezeichnet. Vor und nach der Provokationssitzung werden mehrere Augenuntersuchungen durchgeführt.

Nach der Allergenprovokation erhalten die Probanden Studienmedikation für die Heimbehandlungsphase (Tage 2 bis 7) und setzen die Behandlung in jedem Bindehautsack einmal täglich (morgens) bis Tag 7 fort.

Besuch 4 & 6: Tag 8 des jeweiligen Behandlungszeitraums

Am Tag 8 ihres jeweiligen Behandlungsblocks kommen die Probanden etwa zwei Stunden vor Beginn der Provokation zum Studienzentrum. Vor Erhalt der letzten Behandlungsdosis werden die Basissymptomwerte bewertet. Die Probanden nehmen ihre letzte Behandlungsdosis ungefähr eine halbe Stunde vor dem Betreten der Belastungskammer für eine 4-stündige Belastung mit Allergenen ein. Subjektive Symptombewertungen werden alle 15 Minuten aufgezeichnet. Vor und nach der Provokationssitzung wird eine Spaltlampen-Biomikroskopie einschließlich aller anderen oben erwähnten Augenuntersuchungen durchgeführt.

Zwischen den jeweiligen Studienbehandlungen muss eine Auswaschphase von mindestens 13 Tagen eingehalten werden, um einen vollständigen Abbau der Vorbehandlung zu ermöglichen.

Nach der Auswaschphase wechseln die Probanden zu ihrem jeweils nächsten Behandlungsblock.

Während der gesamten Studie werden die Probanden gebeten, auf unerwünschte Ereignisse (AEs) zu achten, und sie werden die Verwendung von begleitenden Medikamenten auf dem bereitgestellten Formular aufzeichnen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter werden während des Screenings und am D1 jeder Behandlungsperiode einen Urin-Schwangerschaftstest durchführen.

Folgende Parameter werden bewertet:

• Subjektiver Symptomscore (nasal, okular, respiratorisch) während der Gräserpollen-Challenge über 4 Stunden – alle 15 Minuten
• Aktive anteriore Rhinomanometrie (AAR) – alle 60 Minuten
• Lungenfunktionstests mit regelmäßiger Spirometrie für FEV1 und FVC - alle 60 Minuten
• Vitalfunktionen – bei jedem Besuch, vor und nach der Herausforderung
• Körperliche Untersuchung - beim Screening und Follow-up

• Objektive Augenmessungen werden in der folgenden Reihenfolge durchgeführt, damit sich die eine nicht gegenseitig beeinflusst:

  • Aufreißzeit (ABER): Die Tränenaufreißzeit wird gemäß den im Bericht des International Dry Eye Work Shop (DEWS) 2007.13 veröffentlichten Richtlinien gemessen
  • Anfärbung der Bindehaut mit Lissamingrün: Es färbt Epithelzellen nur, wenn die Zellmembran beschädigt ist.
  • Anfärbung der Hornhaut mit Fluorescein: Grundsätzlich zur Beurteilung von Hornhautschäden sollte Fluorescein auf ähnliche Weise instilliert werden, wobei jedoch die überschüssige Kochsalzlösung auf dem Streifen abgeschüttelt wird, um ein minimales Volumen einzuträufeln.
  • Bindehautchemosis: Lidparallele Bindehautfalten (LIPCOF) werden mit einem Spaltlampenmikroskop ausgewertet.
  • Bindehautrötung: Das häufigste klinische Zeichen, das auf eine Entzündung der Augenoberfläche hindeutet, ist eine Bindehautrötung. Augenrötungen können leicht mit einer Stablampe oder einer biomikroskopischen Untersuchung mit einer Standard-Spaltlampe festgestellt werden.
  • Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung von Augenlidödemen und Bindehautpapillen.
  • Beurteilung des Augeninnendrucks (IOD) gemessen mit Tonometer.
  • Beurteilung weiterer Augensymptome wie Juckreiz, verschwommenes Sehen, Sandigkeit.
• Sicherheitslaboruntersuchungen: Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Blutchemie, Leberfunktion, Urinteststreifentest – beim Screening-Besuch, Serologie beim Screening und Drogenmissbrauchstest nach Entscheidung des Ermittlers
• Haut-Prick-Test mit Haut-Prick-Test-Lösung (Hersteller Allergopharma) - beim Screening oder innerhalb der letzten 12 Monate
• Spezifische CAP-Analyse (g6) – beim Screening oder innerhalb der letzten 12 Monate
• Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung und EKG – bei Screening und Nachsorge
• Unerwünschte Ereignisse - während der gesamten Studie
• Begleitmedikation – während der gesamten Studie

Ein bis zwei Wochen nach der letzten Provokationssitzung werden die Probanden die Studie nach ihrem Folgebesuch abschließen.

Das Studiendesign ist für die untersuchte Indikation geeignet. Für die Studie werden validierte Methoden der Datenerhebung, -analyse und -auswertung verwendet.

Die Endpunkte der Studie sind unten aufgeführt:

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist der mittlere „Total Ocular Symptom Score“ (TOSS), der als Basislinien-angepasster Mittelwert des TOSS berechnet wird, der alle 15 Minuten während der Exposition gegenüber Gräserpollenallergenen von Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden an Tag 8 gemessen wird.

TOSS ist definiert als die Summe der vier einzelnen Augensymptome:

• Augenrötung
• Augenjucken
• tränendes Auge
• grimmiges Gefühl

jeder erzielte auf einer kategorischen 4-Punkte-Skala von 0-3 mit

„0“ = keine „1“ = leicht „2“ = mäßig „3“ = stark

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

• Änderung des Bildwerts für Augenrötungen
• Der nasale Gesamtsymptom-Score (TNSS) ist die Summe der Symptome „verstopfte Nase“, „Schnupfen“, „juckende Nase“ und „Niesen“.
• Total Respiratory Symptom Score (TRSS) ist die Summe der Symptome „Husten“, „Keuchen“, „Atemnot“.
• Der nasale Luftstrom (AAR) wird alle 60 Minuten während der vierstündigen Allergenbelastung durch Gräserpollen bewertet

Jedes einzelne Symptom von TNSS und TRSS wird auf einer kategorialen 4-Punkte-Skala von 0-3 bewertet (wobei „0“ = keine, „1“ = leicht, „2“ = mäßig, „3“ = schwer). TNSS und TRSS werden alle 15 Minuten während der vierstündigen Allergenbelastung durch Gräserpollen bewertet.

Sicherheitsendpunkte:

• Unerwünschte Ereignisse (UEs)
• Sicherheitslabor
• EKG
• Spirometrie (FeV1, FVC)
• Okulare Beurteilungen