Eine 3-armige randomisierte Studie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität älterer Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom (Tolerance)

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes Weichteilsarkom
• Repräsentative, in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorblöcke oder mindestens 10 ungefärbte Gewebeschnitte, entweder vom Primärtumor oder einer metastatischen Läsion, müssen für eine histologische zentrale Überprüfung verfügbar sein. Eine histologische zentrale Überprüfung ist vor Behandlungsbeginn nicht erforderlich, es ist jedoch zwingend erforderlich, zum Zeitpunkt des Studieneintritts mindestens 10 ungefärbte Tumorobjektträger (Blöcke optional) einzusenden. Lokale histopathologische Diagnosen werden für die Teilnahme an dieser Studie akzeptiert.
• Alter ≥ 65 Jahre (Patienten zwischen 65 und 69 Jahren sind teilnahmeberechtigt, wenn G8-Score ≤ 14; Patienten ≥ 70 Jahre sind unabhängig vom G8-Score teilnahmeberechtigt)
• WHO-Leistungsstatus 0 - 2
• Lebenserwartung basierend auf einer anderen signifikanten Morbidität von ≥ 6 Monaten
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung (gemäß RECIST 1.1), bestätigt durch Bildgebung innerhalb der 28 Tage vor der Randomisierung. CT mit IV-Kontrast ist die bevorzugte Bildgebungsmodalität. Im Falle von Kontraindikationen (medizinisch oder behördlich) ist es erlaubt, ein CT + MRT ohne Kontrastmittel durchzuführen.
• Fortschreitende Erkrankung bei Eintritt basierend auf RECIST 1.1
• Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Behandlung mit Doxorubicin geeignet sind
• Angemessene hämatologische und Organfunktion, die vor der Randomisierung beurteilt wurde:

• Hämatologische Funktion:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder 5,6 mmol/l
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Gerinnung: Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,0-fache Obergrenze des Normalwerts (1,0 x ULN) der institutionellen Grenzwerte und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,0 x ULN der institutionellen Grenzwerte
• Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min/m2 (berechnet nach der MDRD-Formel in Anhang E); keine Proteinurie ≥ Grad 2 (CTCAE Version 5.0);
• Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,0 x ULN der institutionellen Grenzwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN.

Bei Verdacht auf isoliert erhöhtes Bilirubin < 2 x ULN und Gilbert-Syndrom, schlagen Sie vor, Blut nach dem Essen zu wiederholen. Wenn sich das Bilirubin verbessert, um die oben genannten Kriterien zu erfüllen, ist dies akzeptabel. Eine schwerere anhaltende Leberfunktionsstörung gleich welcher Ursache würde den Patienten von der Behandlung ausschließen, bis er behoben ist.

• Herzfunktion: Klinisch normale Funktion, basierend auf der institutionellen Untergrenze des Normalwerts für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), beurteilt entweder durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Herzultraschall und 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch relevante Anomalien. Die Messung sollte die Beurteilung des Risikos eines potenziellen Teilnehmers für Herzinsuffizienz durch den Prüfarzt mit einem validierten klinischen Klassifikationssystem, d. h. der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association, umfassen. Teilnahmeberechtigt sind nur Patienten mit NYHA-Klassen 1 und 2 gemäß Anhang D.
• Abschluss von EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-ELD14 zu Studienbeginn.
• Bewertung des geriatrischen Screening-Tools der G8
• Bewertung des Katz Index of Independence in Activities of Daily Living (ADL)
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert:
• Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer Doxorubicin-basierten Chemotherapie und für einen Zeitraum von 12 Monaten nach der letzten Dosis einer Cyclophosphamid-basierten Chemotherapie abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Chemotherapie. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Auch für die Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte eine Verhütung in Erwägung gezogen werden.
• Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer Doxorubicin-basierten Chemotherapie und für einen Zeitraum von 12 Monaten nach der letzten Dosis einer Cyclophosphamid-basierten Chemotherapie abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Vermeiden Sie es, den Embryo freizulegen.
• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden, einschließlich der Verpflichtung, im Laufe der Studie Fragebögen auszufüllen.

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische oder bekannte Hirnmetastasen
• Jede vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen
• Jede vorherige systemische Behandlung von metastasiertem STS
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und/oder zu behalten
• Selten hereditäre Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
• Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin, Cyclophosphamid, Prednisolon oder einen ihrer Metaboliten oder einen ihrer sonstigen Bestandteile
• Unkontrollierte schwere Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Herzinsuffizienz
• Angina pectoris
• Akute entzündliche Herzkrankheit
• Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Randomisierung
• Arterielle Hypertonie definiert als Blutdruck ≥ 150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Erhöhte Blutungsneigung
• Unkontrollierter Diabetes
• Knochenmarkaplasie
• Psychose
• Aktive oder unkontrollierte Infektionen, darunter solche, die eine systemische Antibiotika- oder antimikrobielle Therapie erfordern.
• Entzündung der Harnblase (interstitielle Zystitis) und/oder Behinderungen des Harnabflusses.
• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Bekannte Kontraindikation für bildgebende Tracer oder Kontrastmittel und Kontraindikation für MRT
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und seiner aktiven Anforderungen (einschließlich des Ausfüllens von Fragebögen) und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Randomisierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden