Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit der stereotaktischen zentralen ablativen Strahlentherapie (SCART) bei voluminös metastasierendem oder rezidivierendem Krebs

Trotz Fortschritten bei Screening und Überwachung stellen sich Patienten weiterhin sowohl mit voluminösen primären als auch mit metastatischen Tumoren vor. Einige Patienten stellten sich in zuvor behandelten Bestrahlungsfeldern mit rezidivierendem massivem Krebs vor. Die räumlich fraktionierte Strahlentherapie (SFRT) hat eine über 100-jährige Geschichte. Das Prinzip der SFRT unterscheidet sich von den Standard-Bestrahlungsansätzen, da es den gesamten Tumor mit einer ungleichmäßigen Dosis behandelt, wodurch der Tumor effektiv behandelt wird, während die normale Gewebetoleranz der umgebenden Strukturen eingehalten wird. Historisch gesehen wird SFRT häufig verwendet, um voluminöse bösartige Tumore mit einer hohen Strahlendosis im Dosisbereich der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS)/stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) (10–20 Gy pro Fraktion) unter Verwendung von Megavolt-Röntgenstrahlen zu behandeln. Die Anwendung von SFRT, historisch als GRID-Therapie bekannt, hat zu einer dramatischen Linderung schwerer Symptome, einer signifikanten objektiven Regression, überdurchschnittlichen lokalen Kontrollraten und minimaler Toxizität in palliativen Situationen geführt.

Die hochdosierte GRID-Strahlentherapie, manchmal auch als räumlich fraktionierte GRID-Strahlentherapie (SFGRT) bezeichnet, ist eine Behandlungsmethode, die 1909 eingeführt und in den 1930er Jahren häufig verwendet wurde. Im Jahr 1909 beschrieb Kohler in Deutschland eine Bestrahlung, die durch ein perforiertes Sieb mit regelmäßig beabstandeten blockierten Bereichen abgegeben wurde, was einen ähnlichen Effekt wie die Behandlung mit mehreren kleinen Stiftstrahlen erzeugte. Diese räumlich fraktionierte Bestrahlung versucht im Gegensatz zu aktuellen Ansätzen nicht, das gesamte Tumorvolumen mit einer einheitlichen Dosis zu behandeln. Stattdessen ermöglicht diese Technik die Abgabe hoher Strahlungsdosen in Ansammlungen kleiner Bereiche, ohne eine unerschwingliche Schädigung des normalen Gewebes der Haut und des subkutanen Gewebes hervorzurufen. In seinen frühen Anwendungen wurden zweidimensionale Gitterfelder verwendet, typischerweise mit Orthospannungsstrahlen. Die Gitter bestanden normalerweise aus offenen/abschirmenden kreisförmigen oder quadratischen Formen mit einer Größe von 0,5 bis 1,5 cm. Die Anwendung erfolgte hauptsächlich zur Behandlung von fortgeschrittenen massigen Tumoren.

Die Technik der GRID-Strahlentherapie hat sich jedoch seit ihrer Einführung in den frühen 1900er Jahren nicht wesentlich weiterentwickelt und ist nicht die optimale Methode zur Abgabe räumlich fraktionierter Strahlung in der Neuzeit. GRID hat die Einschränkung, relativ hohe Strahlungsdosen an normales Gewebe abzugeben, abhängig von der Tumorlokalisation, da es über einen einzigen Strahl abgegeben wird, der normales Gewebe passieren muss, um sein Ziel zu erreichen. Am wichtigsten ist, dass die Regionen mit der höchsten Dosis des Gitters oberflächlich sind und sich häufig außerhalb des Tumorziels selbst befinden.

Das Grundprinzip der LATTICE-Strahlentherapie (LRT) besteht darin, innerhalb des Tumorvolumens mehrere lokalisierte Inseln mit hoher Dosis (12 Gy und höher) mit einem bestimmten Grad an Trennung zu erzeugen, um Bereiche mit niedriger Dosis (3 Gy oder niedriger) zu bilden. Im Extremfall könnten ein oder zwei fokussierte Dosisinseln in einen kleinen Tumor eingebracht werden.

Moderne Strahlentherapiemethoden sind leicht verfügbar, um eine 3D-Hochdosis-LATTICE-Strahlentherapie mit überlegener Dosimetrie im Vergleich zur 2D-GRID-Technik durchzuführen . Eine Reihe von fokussierten Hochdosisvolumina, im Wesentlichen ein Dosisgitter in 3D, kann durch moderne Techniken erzeugt werden, was zu sehr heterogenen Dosisverteilungen innerhalb des Tumorvolumens führt, wobei benachbartes und peripheres normales Gewebe minimal exponiert bleibt.

Ähnlich wie die Kernprinzipien und -konzepte von LRT zielt SCART darauf ab, einen Teil des Zielvolumens (Hotspot), der sich in der Mitte eines großen Tumorziels befindet, stereotaktisch mit einer ablativen Dosis (15 Gy oder höher) zu bestrahlen, und die Dosis fällt schnell vom Rand ab Hotspot zu niedriger Dosis (3 Gy oder niedriger) am Rand des Tumorvolumens. Ziel ist es, ein möglichst großes Volumen mit ablativer Dosis zu bestrahlen, während die Dosis bis zum Rand des Tumors bei niedriger Dosis gehalten wird.

SCART ist ein anderer Ansatz, der nicht nur die Dosiseskalation verfolgt, sondern auch die Idee, den intratumoralen Bystander-Effekt zu erleichtern oder zu fördern und so die biologische Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen. Veröffentlichte Daten überprüft von Peters, et al. deuten stark darauf hin, dass die GRID-Therapie eine schnelle und höhere Rate an Tumorzellapoptose in voluminösen und hypoxischen Tumoren induziert. Diese Technik ist sehr attraktiv für die Behandlung von Patientinnen mit voluminösen gynäkologischen Tumoren.

Dies macht die SCART-Strahlentherapie zu einer praktisch durchführbaren Alternative zur herkömmlichen GRID-Therapie und LATTICE, die eine äußerst heterogene Dosisverteilung liefert, von der erwartet wird, dass sie den Bystander-Effekt der Strahlung auslöst. Da Bereiche mit hoher Dosis strikt innerhalb des Zielvolumens enthalten sind, wird eine normale Gewebetoxizität praktisch vermieden, wodurch ein erhöhtes therapeutisches Verhältnis bereitgestellt wird.

SCART ist ein vielversprechendes Werkzeug, um eine Dosiseskalation zu erreichen, die zu einer höheren lokalen Kontrolle führt, ohne zusätzliche Toxizität in den peripheren normalen Geweberegionen hinzuzufügen.