T-Zell-Rezeptor-Gentherapie gegen KK-LC-1 bei Magen-, Brust-, Gebärmutterhals-, Lungen- und anderen KK-LC-1-positiven Epithelkarzinomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten KK-LC-1-positiven Epithelkrebs haben (KK-LC-1-Positivitätstest durchgeführt am Rutgers Cancer Institute of New Jersey). Die KK-LC-1-Expression wird durch Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Ein KK-LC-1-Score von 25 % oder mehr gilt als positiv.
• Die Teilnehmer müssen HLA-A 01 bei niedriger Auflösung und HLA-A 01:01 bei einem der hochauflösenden Ergebnisse sein
• Messbarer metastasierter oder refraktärer/rezidivierender KK-LC-1+-Epithelkrebs (bestimmt durch ISH).
• Alle Teilnehmer müssen zuvor eine Erstlinien-Standardtherapie erhalten haben oder für die Behandlung mit verfügbaren Therapien mit bekanntem Überlebensvorteil nicht in Frage kommen.
• Teilnehmer mit drei oder weniger Hirnmetastasen, die mit einer Operation oder stereotaktischen Radiochirurgie behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen vor der Protokollbehandlung einen Monat lang klinisch stabil sein. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen.
• Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von KK-LC-1 TCR bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus <1.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten >= 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
  • Blutplättchen >= 100.000/μl
  • Hämoglobin >=9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) = <2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

ODER

- Kreatinin-Clearance >=60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit

Kreatininspiegel über dem institutionellen Normalwert.

• Serologie:

  • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Teilnehmer, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Teilnehmer durch RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
• Die Auswirkungen des Studienwirkstoffs auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und bis zur Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen vier Monate nach der Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen außer Frauen, die postmenopausal sind oder eine Hysterektomie hatten. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation mehr hatten, oder eine Teilnehmerin, die eine Behandlung erhalten hat (d. h. Chemotherapie oder Bestrahlung des Beckens), die dazu geführt hat, dass sie postmenopausal geworden sind. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit KK-LC-1-TCR-transduzierten PBL ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit KK-LC-1-TCR-transduzierten PBL behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Zu dem Zeitpunkt, an dem der Teilnehmer die KK-LC-1-TCR-T-Zellen erhält, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein.
• Die Teilnehmer haben sich möglicherweise in den letzten drei Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Teilnehmer mit abnormalen Lungenfunktionstests, aber stabiler obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung können teilnahmeberechtigt sein.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Teilnehmer mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizität).
• Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, autoimmuner Hepatitis oder Pankreatitis und systemischem Lupus rythematodes. Hypothyreose, Vitiligo und andere geringfügige Autoimmunerkrankungen sind nicht ausgeschlossen.
• Teilnehmer an einer aktiven systemischen immunsuppressiven Therapie, die nicht sicher zurückgehalten werden kann.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von koronarer Revaskularisation oder ischämischen Symptomen, es sei denn, der Teilnehmer hat einen normalen Herzbelastungstest.
• Jeder Zustand, der nach Meinung des Hauptprüfarztes darauf hindeuten würde, dass der Proband ein schlechter Kandidat für die klinische Studie ist, oder der den Probanden oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde.
• Dokumentierte LVEF <= 45 %