NDMM-Patientenkandidaten für ASCT im Vergleich von Extended VRD Plus vs. Isa-VRD vs. Isa-V-Iberdomide (GEM21menos65)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes willens und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Der Patient muss in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen.
3. Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet seiner zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
4. Neu diagnostizierter Patient mit multiplem Myelom, der gemäß den IMWG-Kriterien von 2014 eine aktive Behandlung beginnen muss, nämlich klonale Knochenmarkplasmazellen ≥ 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom und eines oder mehrere der folgenden myelomdefinierenden Ereignisse: Nachweis eines Endorgans Schäden, die der zugrunde liegenden Plasmazellproliferationsstörung zugeschrieben werden können, insbesondere: Hyperkalzämie, Anämie, Niereninsuffizienz oder Knochenläsionen (eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT) und eine oder mehrere der folgenden folgende Biomarker: klonaler BMPC % ≥ 60 %, i/u Freilichtverhältnis ≥ 100 oder > 1 fokale Läsionen im MRT oder PET/CT) [Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-e548].
5. Der Patient muss eine messbare sekretorische Erkrankung haben, definiert als entweder monoklonales Protein im Serum von ≥ 0,5 g/dl oder monoklonales Protein (leichte Kette) im Urin ≥ 200 mg/24 h. Bei Patienten, deren Krankheit nur durch Serum-FLC messbar ist, sollte die beteiligte FLC ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) sein, mit einem anormalen Serum-FLC-Verhältnis.
6. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben.
7. Der Patient muss ≤ 65 Jahre alt sein.

8. Der Patient muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l ohne Anwendung von G-CSF in den vorangegangenen 7 Tagen
   • Hämoglobin ≥8,0 g/dl (vorherige Transfusion von roten Blutkörperchen (RBC) oder Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist erlaubt)
   • Thrombozyten ≥ 75 x 109/L bei Teilnehmern, bei denen
   • Calcium Korrigiertes Serumcalcium ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l); oder freies ionisiertes Kalzium ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l).
   • Gesamtbilirubin ≤2 x ULN
   • ALT ≤ 2,5 x ULN
   • AST ≤ 2,5 x ULN
   • Nieren: eGFRa: ≥40 ml/min/1,73 m2
   • Herz: LVEF (Echo) ≥ 50 %

9. Patientin: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen sein, die an klinischen Studien teilnehmen. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ODER

   • Ist ein WOCBP und

     • Sie versteht das potenzielle teratogene Risiko für das ungeborene Kind
     • Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung, wie im Protokoll angegeben, ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, während der gesamten Dauer der Studienbehandlung, während der Dosisunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
     • Sie versteht und stimmt zu, den Prüfarzt zu informieren, wenn eine Änderung oder Beendigung der Verhütungsmethode erforderlich ist.
     • Sie muss in der Lage sein, wirksame Verhütungsmaßnahmen einzuhalten.
     • Sie ist informiert und versteht die möglichen Folgen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, ihren Studienarzt sofort zu benachrichtigen, wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht.
     • Sie versteht die Notwendigkeit, mit dem Studienmedikament zu beginnen, sobald es nach einem negativen Schwangerschaftstest abgegeben wird.
     • Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit, sich Schwangerschaftstests auf der Grundlage der in diesem Plan und in der Einverständniserklärung beschriebenen Häufigkeit zu unterziehen.
     • Sie bestätigt, dass sie die Gefahren, die Iberdomid oder Lenalidomid für einen ungeborenen Fötus darstellen können, und die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Studienmedikamenten versteht.

   Der Prüfarzt muss sicherstellen, dass eine WOCBP: i) die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsplans erfüllt, einschließlich der Bestätigung, dass sie über ein angemessenes Maß an Verständnis verfügt. ii) erkennt die oben genannten Anforderungen an.

   Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen hochempfindlichen Serum-Schwangerschaftstest (wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen.

   Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

   • Hat irgendwann keine Menarche erreicht.
   • Hat sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen.
   • War für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate auf natürliche Weise postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt eine gebärfähige Möglichkeit nicht aus) (dh hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

10. Männlicher Patient: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

    Ein männlicher Patient ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studie bis 6 Monate nach der letzten Iberdomid- oder Lenalidomid-Dosis dem Folgenden zustimmt, um die Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen:

    • Verstehen Sie das potenzielle teratogene Risiko bei sexueller Aktivität mit einer schwangeren Frau oder einem WOCBP.
    • Verstehen Sie die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms, selbst wenn er sich einer Vasektomie unterzogen hat, wenn er mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP sexuell aktiv ist
    • Verstehen Sie das potenzielle teratogene Risiko, daher sollte der Proband keinen Samen oder Sperma spenden.. Verstehen Sie, dass die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit derzeit unbekannt sind, daher sollten alle Familienplanungsoptionen und/oder Alternativen gründlich mit dem Studienarzt besprochen werden, bevor Iberdomid verabreicht wird.
11. Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert durch das National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 5.0, müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme mit Ausnahme von Alopezie ≤ Grad 1 sein.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat zum Zeitpunkt des Screenings die Diagnose primäre Amyloidose, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), schwelendes multiples Myelom (SMM), Plasmazell-Leukämie oder aktives POEMS-Syndrom.
2. Der Patient hatte klinische Anzeichen einer Leukostase des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Lunge, einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder eines multiplen ZNS-Myeloms.
3. Vorgeschichte von malignen Erkrankungen, außer multiplem Myelom (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, der Patient war seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit.
4. Jede ernsthafte Erkrankung, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er oder sie an dieser Studie teilnimmt; Patienten mit Zuständen, die eine chronische Steroid- oder immunsuppressive Behandlung erfordern, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und/oder Lupus, die wahrscheinlich zusätzlich zur Studienbehandlung zusätzliche Steroid- oder immunsuppressive Behandlungen benötigen.
5. Schwangere oder stillende Frauen.
6. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden (doppelte Barrieremethode, Intrauterinpessar, orale Kontrazeption).
7. Der Patient ist gleichzeitig in eine andere interventionelle klinische Studie eingeschrieben.
8. Der Patient hat ein Prüfmedikament innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet.
9. Der Patient darf innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie keine vorherige Strahlentherapie erhalten haben (mit Ausnahme einer lokalisierten palliativen Strahlentherapie für Schmerzen, Linderung oder Fraktur). Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
10. Größere Operation (außer Kyphoplastie) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
11. Der Patient hat eine periphere Neuropathie oder neuropathische Schmerzen Grad 1 mit Schmerzen oder ≥2, wie in den National Cancer Institute Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 definiert.

12. Patientennachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association).
    • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
    • Screening 12-Kanal-EKG mit einem Basislinienintervall QTcF > 470 ms (Ausnahme: Probanden mit Herzschrittmacher).
    • Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck.
13. Patienten mit aktueller instabiler Leber- oder Gallenerkrankung, definiert durch Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltende Gelbsucht oder Zirrhose. Hinweis: Eine stabile chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung einer malignen Erkrankung ist akzeptabel, wenn die Aufnahmekriterien ansonsten erfüllt sind.
14. Vorhandensein einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder einer anderen Erkrankung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie infolge von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Einschlusskriterien erfüllen.
15. Hinweise auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen.
16. Jede ernsthafte Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis der Einwilligungserklärung beeinträchtigen würde.
17. Unkontrollierte endokrine Erkrankungen (d. h. Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose) (d. h. eine relevante Änderung der Medikation innerhalb des letzten Monats oder eine Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten 3 Monate).
18. Patient mit akuter diffuser infiltrativer Lungenerkrankung und/oder Perikarderkrankung.
19. Patient mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma mit forciertem Exspirationsvolumen in der ersten Minute (FEV1) von weniger als 50 %.
20. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder anhaltende interstitielle Lungenerkrankung.
21. Das Subjekt hat eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Iberdomid und/oder anderen oralen Studienbehandlungen erheblich verändern kann.
22. Der Patient hat eine aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung eine systemische antibiotische, antivirale oder antimykotische Behandlung erfordert.
23. Der Patient hat eine bekannte HIV-Infektion.
24. Der Patient hat beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder einen Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb).
25. Der Patient hat beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder ein positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis. Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur eingeschrieben werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt. Hinweis: Der Hepatitis-RNA-Test ist optional und Teilnehmer mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest sind nicht erforderlich.
26. Die Patienten benötigen die gleichzeitige Verabreichung eines starken Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 (CYP3A4/5) (einschließlich innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung).
27. Der Patient hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktionen auf Iberdomid oder chemisch mit Iberdomid verwandte Arzneimittel.
28. Der Patient hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktionen auf Isatuximab oder Medikamente, die chemisch mit Isatuximab verwandt sind, Überempfindlichkeitsreaktionen oder idiosynkratische Reaktionen auf andere molekulare Antikörper.
29. Der Patient hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktionen auf Lenalidomid oder Dexamethason oder chemisch mit Lenalidomid oder Dexamethason verwandte Arzneimittel.