Bewertung von PD-1/PD-L1 bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom durch quantitative Fluoreszenz-Molekularendoskopie (PREDICT)

Darmkrebs (CRC) stellt eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar und ist jährlich für 10 % der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich, wobei die Inzidenzraten jährlich um 1–4 % ansteigen. Lokal fortgeschrittener Rektumkarzinom (LARC) erfordert trotz verschiedener bestehender Modalitäten verbesserte diagnostische Instrumente. Diese prospektive, nicht randomisierte Phase-1-Interventionsstudie geht auf diesen Bedarf durch quantitative Fluoreszenz-Molekularendoskopie (qFME) mit zwei Wellenlängen unter Verwendung von PD-1/PD-L1-zielgerichteten Tracern ein. Das Hauptziel besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit der Verwendung von Durvalumab-680LT und Nivolumab-800CW zur Beurteilung von PD-1- und PD-L1-Expressionsveränderungen vor und nach neoadjuvanter Radiochemotherapie (nCRT) bei LARC-Patienten zu bewerten.

Die zentrale Hypothese der Studie geht davon aus, dass eine höhere PD-1/PD-L1-Expression mit einem verbesserten Ansprechen auf die Behandlung korreliert. Um dies zu testen, erhalten achtzehn LARC-Patienten, bei denen eine nCRT und eine Operation geplant sind, intravenös Nivolumab-800CW und Durvalumab-680LT, wobei vor und nach der nCRT qFME-Verfahren durchgeführt werden. Die mit verschiedenen Nahinfrarot-Fluorophoren (NIR) (800CW und 680LT) markierten Tracer ermöglichen eine getrennte Quantifizierung bei gleichzeitiger Verabreichung.

Das Studiendesign ist monozentrisch, nicht verblindet und nicht randomisiert. Geeignete Patienten, die am Universitätsklinikum Groningen (UMCG) identifiziert wurden, unterziehen sich einer qFME während der Staging-Endoskopie vor der nCRT und einem zusätzlichen Eingriff 2–3 Wochen nach der nCRT. Die Verabreichung von Tracern geht diesen Verfahren voraus und beinhaltet die Überwachung auf mögliche Nebenwirkungen. Eine mögliche dritte erneute Endoskopie erfolgt 6–8 Wochen nach der CRT, ohne Tracer-Verabreichung, wobei Biopsien entnommen werden.

Die Studienpopulation umfasst achtzehn LARC-Patienten (cT3c-4, N1-2, M0) am UMCG, bei denen eine nCRT mit anschließender Operation geplant ist. Die Tracer-Verabreichung umfasst 15 mg Nivolumab-800CW und 15 mg Durvalumab-680LT, wobei Endoskopieverfahren hochauflösende Weißlichtendoskopie (HD-WLE), qFME und Multi-Durchmesser-Einzelfaser-Reflexions-/Einzelfaser-Fluoreszenzspektroskopie (MDSFR/SFF) umfassen , endoskopischer rektaler Ultraschall (EUS), Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) und ultraschallgeführte Nadelbiopsie-Einzelfaserfluoreszenzspektroskopie (USNB/SFF).

Die wichtigsten Studienparameter bewerten die Sicherheit der Kombination von Durvalumab-680LT und Nivolumab-800CW durch die Bewertung sowohl der Vitalfunktionen nach der Tracer-Verabreichung als auch möglicher (schwerer) unerwünschter Ereignisse (SAE/AE). Wichtig ist, dass wir die Machbarkeit der molekularen Fluoreszenzbildgebung unter Verwendung der GMP-hergestellten Nahinfrarot-Fluoreszenztracer Durvalumab-680LT und Nivolumab-800CW zur Visualisierung der PD-1- und PD-L1-Expression vor und nach nCRT bei LARC-Patienten mit speziellen Fluoreszenzbildgebungssystemen bestimmen . Zu den Risiken gehören minimale Infektions- und Hämatomrisiken durch die Tracer-Verabreichung, und die Studie bietet den Teilnehmern vernachlässigbare Vorteile. Die Bedeutung der Studie liegt in der Feststellung des Nutzens von Nivolumab-800CW und Durvalumab-680LT bei der Bestimmung der PD-1/PD-L1-Expression während der Endoskopie für die mögliche Vorhersage des Behandlungsansprechens bei LARC.