Eine randomisierte kontrollierte Plattformstudie zum Testen von Behandlungen bei metastasiertem hormonempfindlichem Prostatakrebs (STAMPEDE2)

4.4. BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG FÜR DEN STAMPEDE2-TEST

Einschlusskriterien

I. Mindestens 18 Jahre alt

II. Histologische Bestätigung eines Prostataadenokarzinoms oder eines starken klinischen Verdachts auf Prostatakrebs mit dem Plan, die Diagnose vor einer zukünftigen Randomisierung offiziell zu bestätigen.

III. Bestätigung der Metastasenstelle(n) im CT/MRT oder Knochenscan. Patienten mit metastasierender Erkrankung, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind teilnahmeberechtigt:

• Metastasierende Erkrankung des Knochens (in beliebiger Verteilung), sichtbar im 99Tc-Knochenscan
• Nichtregionale Lymphknotenmetastasen jeglicher Größe und Verteilung. Lymphknoten, die nur im PET sichtbar sind, kommen nicht als Metastasenherde in Frage. Hinweis: Wenn Lymphknoten die einzigen Metastasen sind, muss mindestens einer mindestens 1,5 cm in der kurzen Achse UND außerhalb des Beckens liegen.
• Viszerale Metastasen jeglicher Größe und Verteilung

IV. Eine De-novo-Präsentation oder, im Falle eines Rückfalls, alle Hormonbehandlungen (ADT und ARSI) müssen ≥ 1 Jahr vor einer künftigen Randomisierung in einen der Vergleiche abgeschlossen sein und insgesamt ≤ 1 Jahr ADT erhalten haben. Dies wird bei der Randomisierung noch einmal überprüft.

V. Eine langfristige Androgendeprivationstherapie (ADT) wurde begonnen oder es besteht die Absicht, sie für mindestens 2 Jahre zu beginnen.

VI. WHO-Leistungsstatus 0–2 oder WHO-Leistungsstatus 3, vermutlich auf Metastasenbelastung zurückzuführen und voraussichtliche Verbesserung durch ADT. Hinweis: Die Verbesserung zum WHO-Status 0-2 wird bei der Randomisierung in jedem nachfolgenden Vergleich erneut überprüft. Hinweis: Definitionen zum Leistungsstatus der WHO finden Sie in Anhang 1.

VII. Bereit und in der Lage, Probebehandlungen einzuhalten.

VIII. Der Patient hat die Einverständniserklärung zur Registrierung bei der STAMPEDE2-Studienplattform unterschrieben.

Ausschlusskriterien

I. Klinisch und pathologisch manifestes kleinzelliges Karzinom.

II. Metastasierende Hirnerkrankung oder leptomeningeale Erkrankung.

III. Alle aktiven bösartigen Erkrankungen (d. h. fortschreitende oder behandlungsbedürftige Erkrankungen in den letzten 36 Monaten), mit Ausnahme von Prostatakrebs (mit Ausnahme von nicht muskelinvasivem Blasenkrebs, nicht melanomatösem Hautkrebs oder einer bösartigen Erkrankung, die als geheilt mit minimalem Risiko eines erneuten Auftretens gilt).

IV. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers bedeutet, dass der Teilnehmer für eine Langzeit-ARSI oder die Studienbehandlungen im Vergleich, für die er in Betracht gezogen wird, ungeeignet oder ungeeignet ist.

4.5. BERECHTIGUNG FÜR BIOMARKER-VERGLEICHSTESTS N

Zusätzlich zu den allgemeinen Zulassungskriterien in Abschnitt 4.4 müssen die Teilnehmer die folgenden Zulassungskriterien für zentrale Biomarkertests für Vergleich N erfüllen:

Einschlusskriterien

I. Bestätigen Sie, dass Sie sichergestellt haben, dass genügend Zeit für die Rückgabe des zentralen Biomarker-Testergebnisses zur Verfügung steht, damit die Randomisierung in Vergleich N nicht mehr als 6 Monate nach Beginn der ADT erfolgt.

II. Sie verfügen über einen Tumorblock, der zur Übertragung an das Zentrale Biomarker-Testlabor zur Verfügung steht. Die Standortdetails für diesen Block werden in der Phase der Blockanfrage benötigt. Wenn Patienten mithilfe eines lokal akkreditierten NHS-Biomarkertests eine bestätigte Veränderung in einem der Gene im Biomarker-Panel aufweisen, kann dies zur Beurteilung des Biomarker-Status verwendet werden. Wenn positiv, kann der Teilnehmer mit der Eignungsbeurteilung für Vergleich N fortfahren. Erlaubnis zum Zugriff auf Für eventuell erforderliche zentrale Bestätigungstests wird weiterhin Gewebe des Patienten benötigt.

III. Der Patient hat eine unterzeichnete Einverständniserklärung zur Verwendung von Gewebe für Tests abgegeben.

Ausschlusskriterien

I. Der Patient hat mit der ARSI-Therapie begonnen. Wenn dies bereits begonnen hat, haben Patienten keinen Anspruch auf Vergleich N oder zentrale Biomarkertests, können aber dennoch für Vergleiche S und P in Betracht gezogen werden.

II. Kontraindikationen für Niraparib, Abirateronacetat, Prednisolon oder Apalutamid gemäß den Referenzsicherheitsinformationen.

4.6. ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR VERGLEICHSTESTS SABR

Patienten, die die Zulassungskriterien in Abschnitt 4.4 erfüllen, können für den SABR-Vergleich berücksichtigt werden. An rekrutierenden Standorten wird die Belastung durch metastatische Erkrankungen mithilfe konventioneller Bildgebung (Baseline-Tc-99m-Knochenscan und CT/MRT-Scans) beurteilt, um die Anzahl metastatischer Knochen- und nichtregionaler Lymphknotenherde sowie das Vorhandensein viszeraler Metastasen zu beurteilen. Patienten werden anhand der folgenden Definition entweder als „SABR-berechtigt“ oder als „SABR-nicht-berechtigt“ eingestuft.

Definition einer SABR-fähigen Krankheit:

Patienten werden als SABR-geeignet eingestuft, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• 1-5 metastatische Läsionen (einschließlich Knochen- und/oder nichtregionaler Lymphknotenstellen) unter Verwendung konventioneller Bildgebung.
• Feststellung des Arztes, dass metastatische Läsionen aus technischen Gründen (z. B. Nähe zu dosislimitierendem Normalgewebe oder Tumorvolumen) als für SABR geeignet angesehen werden.
• Keine viszeralen Metastasen.

Andernfalls werden Patienten als SABR-ungeeignet eingestuft.

Zusätzlich zu den allgemeinen Zulassungskriterien für die Registrierung in Abschnitt 4.4 müssen sie alle folgenden Kriterien für die Teilnahme am Vergleich S erfüllen:

Einschlusskriterien

I. Der Patient erfüllt weiterhin alle Zulassungskriterien für die Registrierung gemäß Abschnitt 4.4

II. Histologische Bestätigung eines Prostata-Adenokarzinoms

III. Neu diagnostizierte (de novo) metastasierende Erkrankung, die gemäß der Definition in Abschnitt 4.6 für SABR in Frage kommt

IV. Der Patient hat mit der ADT begonnen und die Randomisierung liegt ≤12 Wochen seit Beginn der ADT zurück

V. WHO-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang 1)

VI. Der Patient hat eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme am Vergleich S abgegeben

Ausschlusskriterien

I. Der Patient hat einen Rückfall von Prostatakrebs

II. Vorherige radikale Behandlung der Prostata (z. B. radikale Operation und/oder Strahlentherapie).

III. Intrakranielle metastatische Erkrankung.

IV. Vorherige Behandlung einer metastasierten Stelle (z. B. Strahlentherapie, Operation oder RFA).

V. Erhebliches oder fortschreitendes neurologisches Defizit, sodass ein Notfall (innerhalb von 24 Stunden) eine Operation oder Bestrahlung erforderlich ist (z. B. metastasierende Rückenmarkskompression oder Impingement des Rückenmarks oder jedes andere klinische Szenario, bei dem eine dringende Strahlentherapie der Wirbelsäule erforderlich ist).

VI. Jeder Zustand oder jede Komorbidität, die nach Einschätzung des Arztes Verfahren ausschließt, die zur Erleichterung der Strahlentherapie erforderlich sind, z. B.:

1. Stadieneinteilung und Nachsorge der Krankheit.
2. Verfahren zur Strahlentherapieplanung.

VII. Jeder Zustand oder jede Komorbidität, die nach Einschätzung des Arztes die sichere Verabreichung einer Strahlentherapie an die Prostata (+/- Beckenlymphknoten) und/oder Metastasen ausschließt, z. B. entzündliche Darmerkrankung, erhebliche systemische Bindegewebsstörung, radiologische Beweise idiopathischer Lungenfibrose)

VIII. Aktive bösartige Erkrankung außer Prostatakrebs innerhalb der letzten 36 Monate.

4.7. ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DEN VERGLEICH P-TEST 177LU-PSMA-617

Zusätzlich zu den allgemeinen Zulassungskriterien in Abschnitt 4.4 müssen Patienten die folgenden Kriterien für die Teilnahme am Vergleich P erfüllen:

Einschlusskriterien

I. Der Patient erfüllt weiterhin alle Zulassungskriterien für die Registrierung gemäß Abschnitt 4.4.

II. Histologische Bestätigung eines Prostata-Adenokarzinoms.

III. Der Patient erfüllt die Definition einer SABR-ungeeigneten Krankheit in Abschnitt 4.6.

IV. Die Patienten müssen innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch Bluttests angezeigt wird:

Funktion des Knochenmarks

1. ANC ≥1,5 x 109/L
2. Blutplättchen ≥100 x 109/l
3. Hämoglobin ≥9 g/dl, unabhängig von Transfusionen für mindestens 28 Tage

Leberfunktion

1. Gesamtbilirubin ≤2 x ULN. Für Patienten mit Gilbert-Syndrom ist ≤3 x ULN zulässig.
2. AST und/oder ALT wurden durchgeführt, wobei alle Ergebnisse ≤3 × ULN oder ≤5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen waren

Nierenfunktion

1. EGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der MDRD-Formel
2. Albumin ≥25 g/L

V. Der Patient hat mit der ADT begonnen und die Randomisierung liegt ≤ 12 Wochen seit Beginn der aktuellen ADT vor.

VI. Bei einem Rückfall, einem früheren LHRH-Agonisten/Antagonisten mit oder ohne Antiandrogen-Einsatz der ersten Generation im adjuvanten/neoadjuvanten Setting, muss die Hormonbehandlung > 12 Monate vor der Randomisierung abgesetzt worden sein UND darf 12 Monate Therapie nicht überschritten haben UND darf nicht haben innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Therapie ein Fortschreiten der Krankheit gezeigt.

VII. WHO-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang 1).

VIII. Der Patient hat eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme am Vergleich P abgegeben.

Ausschlusskriterien

I. Vorherige Behandlung mit einer der folgenden Erkrankungen:

1. Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223
2. PSMA-gezielte Radioligandentherapie

II. Symptomatische Nabelschnurkompression oder klinische/radiologische Befunde, die auf eine drohende Nabelschnurkompression hinweisen.

III. Jeder Zustand, der eine Haltung der erhobenen Arme ausschließt.

IV. Unkontrollierbare Obstruktion des Blasenausflusses oder Harninkontinenz. Hinweis: Obstruktion des Blasenausflusses oder Harninkontinenz, die mit den besten verfügbaren Pflegestandards (inkl. Entwässerung, Polster) ist zulässig).

V. Bei Teilnahme an der Bildgebungs-Teilstudie: Kontraindikation für die MRT (z. B. Herzschrittmacher, außer MRT-kompatible Herzschrittmacher).

4.8. ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DEN VERGLEICH N-TEST NIRAPARIB-AA+P

Zusätzlich zu den allgemeinen Zulassungskriterien für die Registrierung in Abschnitt 4.4 müssen Patienten die folgenden Kriterien für die Randomisierung in Vergleich N erfüllen:

Einschlusskriterien

I. Der Patient erfüllt weiterhin alle Zulassungskriterien für die Registrierung gemäß Abschnitt 4.4 des Masterprotokolls.

II. Histologische Bestätigung eines Prostata-Adenokarzinoms.

III. Biomarker-positiver Status gemäß Abschnitt 9.4 des Masterprotokolls.

IV. Die Patienten müssen innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch Bluttests angezeigt wird:

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l
2. Hämoglobin ≥9,0 g/dl, unabhängig von Transfusionen für mindestens 28 Tage
3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/μL
4. Serumalbumin ≥30 g/L
5. Kreatinin ≤2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
6. Serumkalium ≥3,5 mmol/L
7. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN (Hinweis: Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN beträgt, ist direktes Bilirubin von ≤ 1,5 × ULN zulässig

V. AST und/oder ALT durchgeführt mit allen Ergebnissen ≤3 × ULN

VI. Der Patient hat mit der ADT begonnen, wobei das Startdatum weniger als 6 Monate vor der Randomisierung in Vergleich N liegt.

VII. Bei rezidivierender Erkrankung, vorherigem LHRH-Agonisten/Antagonisten mit oder ohne Antiandrogen-Einsatz der ersten Generation im adjuvanten/neoadjuvanten Setting muss die Hormonbehandlung > 12 Monate vor der Randomisierung abgesetzt worden sein UND darf nicht länger als 12 Monate der Therapie zurückliegen UND muss innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Therapie kein Fortschreiten der Krankheit gezeigt haben.

VIII. Hat noch keine Docetaxel-Behandlung gegen Prostatakrebs erhalten oder erfüllt ALLE der folgenden Kriterien:

1. ≤6 Zyklen Docetaxel-Therapie erhalten
2. Sie haben die letzte Docetaxel-Dosis ≥3 Wochen vor Beginn der IMP und ≤3 Monate vor der Randomisierung erhalten
3. Behielt vor der Randomisierung eine Reaktion auf Docetaxel mit stabiler Erkrankung oder besser bei, nach Ansicht des Prüfarztes basierend auf Bildgebung und/oder PSA

IX. WHO-Leistungsstatus 0-2 (WHO-Leistungskriterien siehe Anhang 1).

X. Kann die Testbehandlungstabletten im Ganzen schlucken (vom Arzt festgelegt).

XI. Der Patient hat eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme am Vergleich N vorgelegt.

Ausschlusskriterien

I. Vorherige Behandlung außerhalb der STAMPEDE2-Studie mit einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor, einem Radiopharmazeutikum oder einer anderen Chemotherapie gegen Prostatakrebs als Docetaxel.

II. Vorgeschichte einer Nebennierenfunktionsstörung.

III. Anamnese oder aktuelle Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).

IV. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber den Hilfsstoffen von AA oder Nira-AA DAT (siehe IBs für Nira-AA DAT und AA).

V. Nimmt derzeit alle Medikamente ein und plant deren Fortsetzung, die für die Studien-IMPs Apalutamid, Abirateronacetat oder Niraparib kontraindiziert sind, wie im Anhang „Vergleich N“ beschrieben.

VI. Aktuelle Hinweise auf einen medizinischen Zustand, der die Verwendung von Prednisolon kontraindiziert machen würde.

VII. Vorliegen einer anhaltenden unkontrollierten Hypertonie. Bei der Randomisierung werden die Standorte gebeten, einen Blutdruckwert (systolischer Blutdruck <160 mmHg und diastolischer Blutdruckwert <100 mmHg) bereitzustellen, der innerhalb der 8 Wochen vor der Randomisierung aufgezeichnet wurde.

VIII. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung eine Prüfintervention erhalten, die nicht mit der STAMPEDE2-Studie in Zusammenhang steht (einschließlich Prüfimpfstoffen) oder ein invasives Prüfpräparat verwendet.

IX. Der Patient hat mit der ARSI-Therapie begonnen (einschließlich Abirateronacetat und Prednisolon, Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid).

X. Patienten, bei denen ≤ 28 Tage vor der Randomisierung eines der folgenden Ereignisse aufgetreten ist:

1. Eine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen);
2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren;
3. Eine Operation, die eine Vollnarkose erfordert

XI. Bekanntermaßen aktives Hepatitis-B-Virus (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder aktives Hepatitis-C-Virus (HCV; z. B. HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen).

XII. Bekannte HIV-Infektion und einer der folgenden Punkte:

1. AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
2. Das HAART- oder ART-Regime ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Niraparib (z. B. Proteaseinhibitoren, Cobicistat, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Doravirin und Rilpivirin) nicht mit den Arzneimitteln der Studie kompatibel.
3. CD4-Wert unter 300/mm3 innerhalb der 8 Wochen vor der Randomisierung.
4. Nachweisbare Viruslast innerhalb der 8 Wochen vor der Randomisierung.