Funktionelle und phänotypische Charakterisierung von Monozyten bei myeloproliferativen Syndromen (PHEMOP)

Philadelphia-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch eine übermäßige Produktion reifer myeloischer Zellen gekennzeichnet sind. MPNs sind durch das Vorhandensein somatischer Gain-of-Function-Mutationen gekennzeichnet, die in mehr als 80 % der Fälle auftreten und die Gene JAK2, CALR oder MPL betreffen. Diese Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs am Ursprung der Zellproliferation.

Zu den MPN gehören Polyzythämie vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET), präfibrotische primäre Myelofibrose (Prä-PMF) und primäre Myelofibrose (PMF). Trotz der Klassifizierung von MPNs in verschiedene Subtypen auf der Grundlage klinischer und pathologischer Merkmale sind die genauen Mechanismen, die der phänotypischen Diversität innerhalb dieser Erkrankungen zugrunde liegen, noch immer kaum verstanden. Ein Aspekt, der nur begrenzte Aufmerksamkeit erhalten hat, ist die Rolle von Monozyten und Makrophagen, Schlüsselkomponenten des angeborenen Immunsystems, bei der MPN-Pathogenese.

Monozyten, zirkulierende Vorläufer geweberesidenter Makrophagen, spielen eine wesentliche Rolle bei Entzündungen, Immunüberwachung und Gewebereparatur. Bei der Rekrutierung in Gewebe differenzieren Monozyten zu Makrophagen mit unterschiedlichen Phänotypen und Funktionen, die durch lokale Mikroumgebungssignale beeinflusst werden. Makrophagen wiederum weisen ein Spektrum an Aktivierungszuständen auf, die von entzündungsfördernd (M1) bis entzündungshemmend oder reparaturfördernd (M2) reichen und Auswirkungen auf verschiedene physiologische und pathologische Prozesse haben. Neuere Studien haben Monozyten und Makrophagen in die Pathogenese von MPNs einbezogen. Zirkulierende Monozyten bei MPN-Patienten weisen veränderte funktionelle Eigenschaften auf, einschließlich einer dysregulierten Zytokinproduktion und einem erhöhten fibrotischen Potenzial. Darüber hinaus wurde Monozytose, eine erhöhte Monozytenzahl, als ungünstiger Prognosefaktor bei MPNs, insbesondere bei PMF, identifiziert.

Basierend auf diesen Beobachtungen schlagen die Forscher vor, dass Monozyten und Makrophagen zur phänotypischen Expression von MPNs beitragen und dass unterschiedliche phänotypische und funktionelle Signaturen dieser Zellen mit verschiedenen MPN-Subtypen assoziiert sein könnten. Durch die Nutzung verfügbarer Techniken zur genetischen und funktionellen Analyse möchte das Studienteam die Rolle von Monozyten und Makrophagen bei der MPN-Pathogenese aufklären und potenzielle Biomarker identifizieren, die mit dem Phänotyp und der Prognose der Krankheit verbunden sind. Durch eine umfassende Charakterisierung dieser Immunzellpopulationen wollen Forscher Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen gewinnen, die die Heterogenität von MPNs vorantreiben, und neue therapeutische Ziele für präzisionsmedizinische Ansätze identifizieren.