Functionele en fenotypische karakterisering van monocyten bij myeloproliferatieve syndromen (PHEMOP)

Philadelphia-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) zijn klonale aandoeningen van de hematopoëtische stamcel die worden gekenmerkt door een overmatige productie van volwassen myeloïde cellen. MPN's worden gekenmerkt door de aanwezigheid van somatische gain-of-function-mutaties die in meer dan 80% van de gevallen aanwezig zijn en die de JAK2-, CALR- of MPL-genen beïnvloeden. Deze mutaties leiden tot een constitutieve activering van de JAK-STAT-signaalroute aan de oorsprong van celproliferatie.

MPN omvat polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET), prefibrotische primaire myelofibrose (pre-PMF) en primaire myelofibrose (PMF). Ondanks de classificatie van MPN's in verschillende subtypen op basis van klinische en pathologische kenmerken, blijven de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan de fenotypische diversiteit binnen deze aandoeningen nog steeds slecht begrepen. Eén aspect dat beperkte aandacht heeft gekregen, is de rol van monocyten en macrofagen, sleutelcomponenten van het aangeboren immuunsysteem, in de pathogenese van MPN.

Monocyten, circulerende voorlopers van in het weefsel aanwezige macrofagen, spelen een essentiële rol bij ontstekingen, immuunbewaking en weefselherstel. Bij rekrutering in weefsels differentiëren monocyten tot macrofagen met diverse fenotypes en functies, beïnvloed door lokale signalen uit de micro-omgeving. Macrofagen vertonen op hun beurt een spectrum van activeringstoestanden variërend van pro-inflammatoir (M1) tot ontstekingsremmend of pro-reparatie (M2), met implicaties voor verschillende fysiologische en pathologische processen. Recente onderzoeken hebben monocyten en macrofagen betrokken bij de pathogenese van MPN's. Circulerende monocyten bij MPN-patiënten vertonen veranderde functionele kenmerken, waaronder ontregelde cytokineproductie en verbeterd fibrotisch potentieel. Bovendien is monocytose, een verhoogd aantal monocyten, geïdentificeerd als een ongunstige prognostische factor bij MPN's, vooral bij PMF.

Op basis van deze waarnemingen stellen de onderzoekers voor dat monocyten en macrofagen bijdragen aan de fenotypische expressie van MPN's en dat verschillende fenotypische en functionele kenmerken van deze cellen geassocieerd kunnen zijn met verschillende MPN-subtypen. Door gebruik te maken van beschikbare technieken voor genetische en functionele analyse wil het onderzoeksteam de rol van monocyten en macrofagen in de pathogenese van MPN ophelderen en potentiële biomarkers identificeren die verband houden met het fenotype en de prognose van de ziekte. Door middel van uitgebreide karakterisering van deze immuuncelpopulaties proberen onderzoekers inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen die de heterogeniteit van MPN's aansturen en nieuwe therapeutische doelen voor precisiegeneeskundige benaderingen te identificeren.