Dynamik von MSI und Genomprofil von Darmkrebs im Verlauf einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (BLOOMSI)

Darmkrebs (CRC) ist weltweit eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparatur-Mangel treten bei 20 % der Darmkrebserkrankungen auf und kommen vor allem bei nicht metastasierten Tumoren vor. Der Erfolg der klinischen Studien CheckMate 142 und KEYNOTE-177 hat das Behandlungsparadigma des MSI/dMMR-CRC verändert, was zur Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in internationale Behandlungsstandards geführt hat. Doch trotz der ermutigenden Wirkung von ICI sind bis zu 30 % der Patienten therapieresistent und zeigen kurz nach Beginn der ICI ein schnelles Fortschreiten der Krankheit. Andererseits zeigen rund 30 % der mit ICI behandelten Patienten ein verlängertes Ansprechen auf die Behandlung mit einer Ansprechdauer von über 40 Monaten. Darüber hinaus führt die Behandlung mit ICI bei etwa 10 % der Patienten zu einer Pseudoprogression – einem Phänomen einer kurzfristigen Zunahme, gefolgt von einer Abnahme des Tumorvolumens.

Derzeit sind die Mechanismen und Biomarker, die mit der Reaktion oder Resistenz gegen ICI bei MSI-positivem Darmkrebs verbunden sind, weitgehend unbekannt. Ausgewählte Studien deuten darauf hin, dass BRAF-Mutationen (insbesondere BRAF p.V600E) das progressionsfreie Überleben der Patienten nach ICI negativ beeinflussen könnten. Diese Daten sind jedoch verfrüht.

Die primäre Hypothese ist, dass die klonale Heterogenität und die Entwicklung des MSI-Status von MSI-positivem CRC eine Rolle bei der Entwicklung einer ICI-Behandlungsresistenz spielen werden. Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Dynamik des MSI-Status in seriellen Flüssigbiopsieproben von Patienten mit MSI-positiven Tumoren zu untersuchen, die ICI erhalten.