Dinamica dell'MSI e profilo genomico del cancro del colon-retto nel corso della terapia con inibitori del checkpoint immunitario (BLOOMSI)

Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo. L'instabilità dei microsatelliti o il deficit di riparazione del mismatch si verificano nel 20% dei CRC e si riscontrano prevalentemente nei tumori non metastatici. Il successo degli studi clinici CheckMate 142 e KEYNOTE-177 ha cambiato il paradigma di trattamento del CRC MSI/dMMR, che ha portato all’adozione degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) secondo gli standard terapeutici internazionali. Tuttavia, nonostante gli effetti incoraggianti dell’ICI, fino al 30% dei pazienti sono resistenti al trattamento e mostrano una rapida progressione della malattia subito dopo l’inizio dell’ICI. D'altra parte, circa il 30% dei pazienti trattati con ICI dimostra risposte prolungate al trattamento con una durata della risposta superiore a 40 mesi. Inoltre, per circa il 10% dei pazienti, il trattamento con ICI determina una pseudo-progressione, un fenomeno di aumento a breve termine seguito dalla diminuzione del volume del tumore.

Attualmente, i meccanismi e i biomarcatori associati alla risposta o alla resistenza all’ICI nel CRC MSI-positivo sono in gran parte sconosciuti. Studi selezionati suggeriscono che le mutazioni BRAF (in particolare, BRAF p.V600E) potrebbero influenzare negativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti dopo ICI, tuttavia, questi dati sono prematuri.

L'ipotesi principale è che l'eterogeneità clonale e l'evoluzione dello stato MSI del CRC MSI-positivo giocheranno un ruolo nello sviluppo della resistenza al trattamento ICI. L'obiettivo primario dello studio è indagare la dinamica dello stato MSI in campioni di biopsia liquida seriale provenienti da pazienti con tumori MSI-positivi trattati con ICI.