Dynamiek van MSI en genomisch profiel van colorectale kanker in de loop van immuuncheckpoint-remmertherapie (BLOOMSI)

Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van kankergerelateerde sterfte. Microsatellietinstabiliteit of mismatch-reparatiedeficiëntie komt voor bij 20% van de CRC en wordt voornamelijk aangetroffen bij niet-gemetastaseerde tumoren. Het succes van de klinische onderzoeken CheckMate 142 en KEYNOTE-177 heeft het behandelparadigma van de MSI/dMMR CRC verschoven, wat heeft geleid tot de adoptie van immuuncheckpointremmers (ICI) volgens internationale behandelstandaarden. Ondanks de bemoedigende effecten van ICI is echter tot 30% van de patiënten resistent tegen behandeling en vertoont zij een snelle ziekteprogressie kort na het starten van ICI. Aan de andere kant vertoont ongeveer 30% van de met ICI behandelde patiënten een langdurige respons op de behandeling, met een responsduur van meer dan 40 maanden. Bovendien resulteert behandeling met ICI bij ~10% van de patiënten in pseudo-progressie - een fenomeen van een kortetermijntoename gevolgd door een afname van het tumorvolume.

Momenteel zijn de mechanismen en biomarkers die verband houden met de respons op of resistentie tegen ICI bij MSI-positieve CRC grotendeels onbekend. Bepaalde onderzoeken suggereren dat BRAF-mutaties (met name BRAF p.V600E) een negatieve invloed kunnen hebben op de progressievrije overleving van de patiënt na ICI, maar deze gegevens zijn voorbarig.

De primaire hypothese is dat de klonale heterogeniteit en de evolutie van de MSI-status van MSI-positieve CRC een rol zullen spelen in de ontwikkeling van ICI-behandelingsresistentie. Het primaire doel van de studie is om de dynamiek van de MSI-status te onderzoeken in seriële vloeibare biopsiemonsters van patiënten met MSI-positieve tumoren die ICI krijgen.