Eine Phase-II-Studie von HRS-1893 zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 40 Jahre beim Screening, unabhängig vom Geschlecht;
2. Body-Mass-Index < 35 kg/m²;
3. Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz vor dem Screening und Erfüllung relevanter Diagnosekriterien während des Screening-Zeitraums: (1) Transthorakale Echokardiographie (TTE) beim Screening zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe ≥ 60%; (2) Erhöhtes N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP) während des Screening-Zeitraums; (3) Echokardiographie zeigt strukturelle oder funktionelle Anomalien des Herzens usw.;
4. New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation II oder III beim Screening;
5. KCCQ-CSS-Score zwischen ≥25 und ≤75 beim Screening;
6. Sauerstoffsättigung in Ruhe >90% ohne Sauerstoffzufuhr beim Screening;
7. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und dürfen während der Studie nicht stillen. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien/Eizellen zu spenden und müssen relevante Empfängnisverhütungsanforderungen einhalten;
8. Verständnis der Studienabläufe und -methoden, freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Bereitstellung einer schriftlichen Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor diagnostiziert oder während des Screenings festgestellt: Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) oder infiltrative/genetische/Speicherkrankheiten, die zu Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF)/Myokardhypertrophie führen (wie Amyloidose, Morbus Fabry, Noonan-Syndrom mit linksventrikulärer Hypertrophie) oder Nachweis von komplettem M-Protein oder monoklonaler leichter Kette (wie κ oder λ) in der Serumproteinelektrophorese und Serumimmunfixationselektrophorese während des Screenings (Untersucher können für nicht anwendbar halten, wenn Amyloidose/multiples Myelom ausgeschlossen sind);
2. Zuvor diagnostiziert oder während des Screenings festgestellt: Hyperthyreose;
3. Zu irgendeinem Zeitpunkt in der klinischen Anamnese: Zuvor aufgetretene linksventrikuläre systolische Dysfunktion (LVEF <45%);
4. Anamnese von Synkope oder anhaltender ventrikulärer Tachykardie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
5. Zuvor aufgetreten: Herzstillstand mit Wiederbelebung zu irgendeinem Zeitpunkt oder ICD-Therapie wegen lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
6. Zuvor diagnostiziert oder während des Screenings festgestellt: Vorhofflimmern;
7. Koronare Herzkrankheit (Stenose >70% in einer oder mehreren Koronararterien) oder Myokardinfarkt: Neu aufgetreten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder aufgetreten vor mehr als 6 Monaten ohne abgeschlossene Revaskularisation (wie perkutane Koronarintervention oder koronare Bypass-Operation);
8. Mittelschwere bis schwere Aortenstenose, hämodynamisch signifikante Mitralstenose oder schwere Mitral-/Trikuspidalinsuffizienz beim Screening (wie vom Untersucher festgelegt);
9. Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder andere Lungenerkrankungen, die eine Heim-Sauerstofftherapie, chronische Inhalation/orale Steroidbehandlung oder Krankenhausaufenthalt aufgrund pulmonaler Dekompensation in den letzten 12 Monaten erfordern;
10. Akute Atemwegsinfektion beim Screening;
11. Erforderte intravenöse Diuretika, Inotropika, Vasodilatatoren oder linksventrikuläre Unterstützungssystemtherapie wegen akut dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening;
12. Klinisch signifikante Anamnese von Malignität in den letzten 5 Jahren (ausgenommen Krebserkrankungen, die seit ≥5 Jahren als geheilt oder in Remission bestätigt sind, basalzelliges oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das innerhalb von 5 Jahren radikal entfernt wurde, Zervixkarzinom in situ und entfernte Kolonpolypen);
13. EKG-Anomalien, die Sicherheitsrisiken beim Screening darstellen (wie vom Untersucher festgelegt, wie AV-Block zweiten Grades Typ II, kompletter AV-Block, symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes usw.);
14. Jegliche klinisch signifikanten abnormalen Screening-Laborwerte während des Screenings, die vom Untersucher als für die Aufnahme ungeeignet erachtet werden;
15. Positives Ergebnis bei jeglichem Infektionskrankheiten-Screening während des Screenings, einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper, Syphilis-Antikörper, HIV-Antikörper (oder AIDS-Virus-Antikörper oder P24-Antigen);
16. Unfähigkeit, den Sechs-Minuten-Gehtest während des Screenings abzuschließen (z.B. aufgrund von Beinfrakturen, Mobilitätseinschränkungen nach Schlaganfall);
17. Patienten, die vor dem Screening β-Blocker, Diltiazem oder Verapamil erhielten, aber nicht mehr als 4 Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis einnahmen oder bei denen erwartet wird, dass sie während der Studie nicht dasselbe Medikationsschema beibehalten können;
18. Probanden, die vor dem Screening eine Herzinsuffizienz-Medikation erhielten (Diuretika, Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren [SGLT2i], Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren [ARNI], Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten [MRA], Angiotensin-konvertierende Enzym-Inhibitoren [ACEI], Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker [ARB], Glucagon-like Peptide-1 [GLP-1] oder GLP-1/glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]), aber nicht mehr als 4 Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis einnahmen oder bei denen erwartet wird, dass sie während der Studie nicht dasselbe Medikationsschema beibehalten können;
19. Probanden, die innerhalb eines Zeitraums kürzer als 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen Myosin-Inhibitor verwendeten;
20. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening an einer klinischen Studie für ein Medikament oder Medizinprodukt teilnahmen (Teilnahme an einer klinischen Studie ist definiert als der Proband, der die Studienmedikation oder Medizinproduktbehandlung erhalten hat);
21. Andere Umstände, die vom Untersucher als für die Teilnahme an der Studie ungeeignet erachtet werden, wie Umstände, die das Studienrisiko erhöhen, die Protokoll-Compliance des Probanden beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden, die Studie abzuschließen, aufgrund physiologischer oder psychologischer Erkrankungen oder Zustände beeinflussen können.