Klinische Wirksamkeit von Adebrelimab mit oder ohne Apatinib-Mesilat und SOX-Neoadjuvanztherapie bei lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom (SOP-XH-IRB)

Einschlusskriterien:

**Einschlusskriterien** 1. Alter 18-75 Jahre (einschließlich). 2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HER2-negatives Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).

3. Keine vorherige systemische Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie für die fortgeschrittene Erkrankung. Probanden, die zuvor eine (neo)adjuvante Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern die letzte Dosis ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 (siehe Anhang 2). 5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1 (siehe Anhang 4).

6. Erwartete Lebenserwartung > 3 Monate. 7. Ausreichende Funktion der Hauptorgane, definiert als:

1. Hämatologie (ermittelt ≤ 14 Tage ohne Transfusion):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochemie:

   1. Gesamtbilirubin < 1,5 × obere Normgrenze (ULN)
   2. ALT und AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Serumkreatinin ≤ 1 × ULN und berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel) 8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen von der Screening-Phase bis 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmittel verwenden. Männer müssen chirurgisch steril sein oder sich einverstanden erklären, im gleichen Zeitraum wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.

      9. Keine Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der Vorbehandlungs- oder Behandlungsphasen dieser Studie.

      10. Freiwillige schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt; bereit und in der Lage, Studienverfahren und Nachbeobachtung einzuhalten.

      Ausschlusskriterien:

      Ausschlusskriterien

      Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden von der Einschreibung ausgeschlossen:

      1. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder ein Medikament derselben Klasse.
      2. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer angemessen behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses.
      3. Derzeitige Behandlung in einer anderen interventionellen klinischen Studie oder jegliche systemische Anti-Magenkrebs-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
      4. Systemische chinesische Patentmedikamente mit Antitumor-Indikationen oder immunmodulatorische Mittel (z.B. Thymosin, Interferon, Interleukine; lokale intrapleurale Anwendung zur Ergusskontrolle ist erlaubt), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten wurden.
      5. Frühere Exposition gegenüber: Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder einem Wirkstoff, der auf andere T-Zell-Kostimulations- oder Ko-Inhibitionswege abzielt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137); oder frühere Chemotherapie einschließlich S-1.

      6. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplant während der Studie.

         Hinweis: Inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe per Injektion sind innerhalb von 4 Wochen erlaubt; intranasale lebend-attenuierte Influenza-Impfstoffe sind verboten.

      7. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erfordert (z.B. Immunsuppressiva, Kortikosteroide oder krankheitsmodifizierende Mittel). Ersatztherapie (Thyroxin, Insulin, physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Therapie.
      8. Frühere allogene Knochenmark- oder feste Organtransplantation.
      9. Jeglicher Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

      10. Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung:

          • SBP ≥ 150 mmHg oder DBP ≥ 100 mmHg unter einem einzelnen Antihypertensivum oder Bedarf von ≥ 2 Antihypertensiva.
      11. Urinanalyse mit Proteinurie ≥ 2+ und 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g.
      12. Aktives gastro-duodenales Ulkus, Colitis ulcerosa oder andere gastrointestinale Störungen mit Blutungsrisiko; nicht resezierte Tumore mit aktiver Blutung; oder jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers zu gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen prädisponiert.
      13. Signifikante Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung: offene Blutung > 30 mL, Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie; Hämoptyse (> 5 mL frisches Blut innerhalb von 4 Wochen); oder thromboembolisches Ereignis (einschließlich Schlaganfall/TIA) innerhalb von 12 Monaten.

      14. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung:

          • Akuter MI, instabile/schwere Angina oder CABG innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
          • NYHA-Klasse > II kongestive Herzinsuffizienz;
          • Ventrikuläre Arrhythmie, die eine Therapie erfordert;
          • QTc ≥ 480 ms im Basis-ECG.
      15. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2).

      16. Bekannte HIV-Infektion; klinisch signifikante Lebererkrankungen:

          • Chronische Hepatitis B mit aktiver Replikation (HBV-DNA > 1 × 10⁴ Kopien/mL oder > 2000 IU/mL);
          • Hepatitis C mit nachweisbarer HCV-RNA (> 1 × 10³ Kopien/mL);
          • Andere Hepatitis oder Zirrhose.
      17. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel.
      18. Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Studienteilnahme stören würde.