Behandlung mit BTKi+Hi-CVP-Regime für zuvor unbehandeltes MZL

Dies ist eine von einem Prüfarzt initiierte, prospektive, offene, multizentrische Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Orelabrutinib in Kombination mit einem Anti-CD20-monoklonalen Antikörper-CVP (Rituximab oder Zebetutamab-Cyclophosphamid-Vincristin-Prednison) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Orelabrutinib als Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Marginalzonenlymphom (MZL) evaluiert.

Die Studie zielt darauf ab, den ungedeckten klinischen Bedarf an einem hochwirksamen, chemotherapiefreien Erstlinienregime beim MZL zu adressieren. Während aktuelle Standard-Immunchemotherapie-Regime – wie Bendamustin plus Rituximab (BR) oder R-CVP – bedeutende Ansprechraten zeigen, sind sie mit hohen Raten (60–70 %) von Grad-3-4-Nebenwirkungen verbunden, was die Lebensqualität und Langzeittolerabilität beeinträchtigt. Aufbauend auf vielversprechenden retrospektiven Daten, die ein 90%iges Gesamtansprechen (ORR) und eine 30%ige Komplettremission (CR) mit Orelabrutinib plus Rituximab in der Erstlinie beim MZL zeigten, sowie robuster Einzelsubstanz-Aktivität bei rezidiviertem/refraktärem MZL (ORR 68,9 %, CR 11,1 %), führt diese Studie eine neuartige sequenzielle Strategie ein:

Induktionsphase: 6 Zyklen Orelabrutinib (150 mg oral einmal täglich) kombiniert mit Anti-CD20-monoklonalem Antikörper (375 mg/m² i.v.), Cyclophosphamid (750 mg/m² i.v.), Vincristin (1,4 mg/m² i.v., max. 2 mg) und Prednison (100 mg i.v. Tage 1–5), verabreicht pro 3-Wochen-Zyklus; Erhaltungsphase: 18 Zyklen (1,5 Jahre) Orelabrutinib-Monotherapie (150 mg QD), verlängert auf bis zu 2 Jahre Gesamtbehandlungsdauer.

Eine zentrale wissenschaftliche Innovation liegt in der prospektiven, seriellen Bewertung der messbaren Resterkrankung (MRD) mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von peripherem Blut zu drei kritischen Zeitpunkten: Ausgangswert, Ende der Induktion und 1 Jahr nach Beginn der Erhaltungstherapie. Dieses explorative Ziel soll ermitteln, ob MRD-Negativität mit verlängerter progressionsfreier Überlebenszeit (PFS), Gesamtüberleben (OS) und, entscheidend, der Verhinderung von Progression innerhalb von 2 Jahren (POD24) korreliert – dem stärksten prognostischen Faktor beim MZL, der mit einem medianen Überleben von nur 3–5 Jahren assoziiert ist. Während MRD bei CLL und FL einen etablierten prädiktiven Wert hat, bleibt ihre Rolle beim MZL untersuchend, mit nur begrenzten retrospektiven Belegen (z. B. 5-Jahres-PFS von 74,8 % vs. 31,4 % bei MRD-negativem vs. MRD-positivem splenischem MZL).

Der primäre Endpunkt ist die 2-Jahres-Komplettremissionsrate (CR24), mit sekundären Endpunkten einschließlich ORR und CR am Ende der Induktion, 2-Jahres-PFS und -OS sowie MRD-Dynamik. Die Studie plant, 65 Patienten über mehrere Zentren einzuschließen, wobei die leitende Einrichtung – National Cancer Center/CICAMS – 36 Teilnehmer einschließt. Die Eignung erfordert ein bestätigtes CD20⁺-MZL (nodal, extranodal oder splenisch), messbare Erkrankung, ECOG PS 0–2 und Erfüllung der NCCN-definierten Behandlungsindikationen. Ausschlusskriterien umfassen ZNS-Beteiligung, aktive HBV/HCV-Infektion, signifikante kardiovaskuläre Komorbiditäten (z. B. QTc ≥450/470 ms, LVEF <50 %), kürzliche thromboembolische Ereignisse oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen.

Das Sicherheitsmonitoring hält sich strikt an NCI-CTCAE v5.0, mit umfassender Erfassung von AE/SAE von der ersten Dosis bis ≥30 Tage nach der letzten Dosis und obligatorischer 24-Stunden-Meldung von SAEs an den Sponsor (Beijing Innocare Pharma) und die Ethikkommission. Alle Verfahren entsprechen der Deklaration von Helsinki (1996), Chinas Guten Klinischen Praxis (GCP)-Vorschriften und erfordern vorherige Genehmigung durch die Ethikkommission des First Affiliated Hospital of Nanchang University. Die Daten werden über validierte EDC-Systeme verwaltet, mit SAS 9.3+ analysiert und gemäß GCP-Anforderungen für ≥5 Jahre archiviert.

Die Studie wird vom National Cancer Center/CICAMS gesponsert, mit Arzneimittelbereitstellung durch Beijing Innocare Pharma (Orelabrutinib) und finanzieller Unterstützung von Zhejiang Borun Biopharmaceutical Co., Ltd. (Zebetutamab). Sie stellt eine kooperative Anstrengung dar, die die Langfang- und Shenzhen-Zweigstellen von CICAMS einbezieht.