Efecto de la administración de antipsicóticos atípicos a corto plazo en comparación con placebo en la extracción de insulina hepática

Se ha asumido que la mayor incidencia de DM2 y CVD con los AAP es una consecuencia del aumento de peso. Sin embargo, la evidencia acumulada de efectos independientes del peso derivados de estudios in vitro y con roedores sugiere un efecto directo de algunos AAP en las células B pancreáticas y el hígado. Recientemente completamos el primero de dos estudios respaldados por una subvención del NIH que proporciona evidencia de un efecto directo de la olanzapina en el metabolismo, independientemente del aumento de peso o la enfermedad psiquiátrica. Los hallazgos del primer estudio indican que la administración a corto plazo (9 días) de olanzapina en comparación con aripiprazol, otro AAP y el placebo aumentan drásticamente los niveles de insulina posprandial en sujetos de control sanos independientemente del aumento de peso; proporcionar evidencia de los efectos específicos de tejido del fármaco en humanos. También encontramos que el aumento de insulina no estuvo acompañado por un aumento en las concentraciones de péptido C en plasma, lo que sugiere que la olanzapina puede disminuir la extracción de insulina hepática. Las disminuciones en la extracción de insulina hepática pueden estar mediadas por el bloqueo muscarínico y, de hecho, los datos de nuestro laboratorio demuestran que la atropina (el antagonista muscarínico) inhibe la extracción de insulina hepática en humanos. El bloqueo de los receptores muscarínicos es consistente con el perfil de unión al receptor de la olanzapina, que muestra un mayor antagonismo de los receptores muscarínicos en comparación con otros AAP. Además, también encontramos aumentos significativos en el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y disminuciones en la sensibilidad a la insulina luego de la administración de olanzapina en comparación con aripiprazol y placebo. El estudio propuesto da seguimiento a estos hallazgos con un estudio diseñado para investigar los mecanismos que contribuyen a la hiperinsulinemia posprandial y al GLP-1 inducidos por la olanzapina. La hipótesis general de este estudio es que la olanzapina bloquea los receptores muscarínicos periféricos, lo que conduce a un aumento compensatorio en la activación eferente vagal que contribuye a un aumento en la secreción de insulina.