Ensayo de venetoclax (ABT-199) y dexametasona para la amiloidosis AL sistémica recidivante o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico de amiloidosis AL, confirmado por biopsia teñida con rojo Congo positivo, con evidencia de enfermedad clonal medible según la cual requiere tratamiento activo
• Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
• Recidivante o refractario después de al menos 1 tratamiento previo para la amiloidosis AL y, en opinión del investigador, requiere tratamiento adicional. Los participantes con antecedentes de trasplante autólogo de células madre deben tener recuentos sanguíneos adecuados independientemente del apoyo del factor de crecimiento y haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el trasplante y estar al menos 100 días después del trasplante autólogo.
• Menos del 30% de células plasmáticas en la biopsia de médula ósea y sin lesiones óseas ni hipercalcemia.
• La prueba de preselección de las células plasmáticas de la médula del paciente CD138+ debe mostrar que las células plasmáticas CD138+ del paciente tienen un índice de apoptosis de Venetoclax tratado con respecto a las células no tratadas superior a 1,4.

• Afectación objetiva y medible de órganos. La púrpura cutánea, el síndrome del túnel carpiano o la presencia de amiloide vascular en una biopsia de médula ósea por sí sola no son suficientes para cumplir los criterios de "afectación orgánica sintomática". Los pacientes pueden tener cualquiera de los siguientes compromisos de órganos relacionados con el amiloide, como se define a continuación:

  1. Renal: albuminuria superior a 0,5 g/día en orina de 24 horas.
  2. Cardíaca: la afectación se define como la presencia de un grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma de más de 12 mm en ausencia de antecedentes de hipertensión o valvulopatía cardíaca, o bajo voltaje inexplicable (< 0,5 mV) en el electrocardiograma; o un NT-proBNP > 332 ng/L en pacientes con ERC 1 o 2 o un BNP > 100 ng/L en aquellos que son ERC3.
  3. Hepático: hepatomegalia al examen físico con fosfatasa alcalina > 1,5 X el límite superior de la normalidad (LSN).
  4. Neuropatía autonómica o periférica: basada en la historia clínica, disfunción autonómica con ortostasis, síntomas de náuseas o disgeusia, atonía gástrica por gammagrafía de vaciamiento gástrico, diarrea o estreñimiento, o hallazgos sensoriales y/o motores anormales en el examen neurológico.

• AL Amiloidosis Enfermedad en estadio de riesgo cardíaco I, II o IIIa. Sistema de estadificación definido por: corte de NT-proBNP de < 332 pg/ml y corte de troponina I de < 0,10 ng/ml como umbrales para los estadios I, II y III; NT-proBNP < 8500 para estadio IIIa.

  1. Estadio I, ambos bajo umbral;
  2. Etapa II, ya sea troponina o NT-proBNP [pero no ambos] por encima del umbral;
  3. Estadio III, ambos por encima del umbral;
  4. Estadio IIIa, ambos por encima del umbral pero NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

  1. Fracción de eyección ecocardiográfica > 45 % en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  2. Dentro de los 3 días de la primera dosis del fármaco del estudio: i. Recuento de plaquetas > 75 x 109/L; ii. Recuento de neutrófilos > 1,0 x 109/L; iii. Bilirrubina total < 2 x LSN; IV. Fosfatasa alcalina < 5 x LSN; v. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x LSN; vi. FGe > 30 ml/min/1,73 m2
• Las pacientes posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O son quirúrgicamente estériles, O, si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el documento informado. dar su consentimiento hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que aceptan practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptan abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requerimiento de otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia concomitante o cualquier terapia auxiliar que se considere en investigación.
• Falta de recuperación total (es decir, > toxicidad de grado 1) de los efectos de la quimioterapia previa, independientemente del intervalo desde el último tratamiento.
• Infección fúngica activa que requiere terapia continua.

• sistema cardiaco:

  1. QTc > 470 milisegundos (mseg) en un ECG de 12 derivaciones obtenido durante el período de selección. Si la lectura de una máquina está por encima de este valor, el ECG debe ser revisado por un lector calificado y confirmado en un ECG posterior.
  2. Amiloidosis AL Riesgo de la enfermedad en estadio IIIb. El estadio IIIb se define por NT-proBNP > 8500 pg/ml y troponina I > 0,10 ng/ml.
  3. Clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
  4. Infarto de miocardio documentado con enzimas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
  5. Fibrilación auricular crónica.
  6. Bloqueo auriculoventricular (AV) de grado 2 o 3 (Mobitz, Tipo I permitido).
  7. Presión arterial sistólica en decúbito supino < 90 mmHg, o hipotensión ortostática sintomática, o una disminución de la presión arterial sistólica en bipedestación de > 20 mmHg a pesar de recibir tratamiento por hipotensión ortostática.
  8. Antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento actual con warfarina. Los pacientes pueden tomar aspirina.

• sistema GI:

  1. Diarrea severa (= Grado 3) no controlable con medicamentos (como octreótido) o requiere administración de nutrición parenteral total.
  2. Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio, incluida la dificultad para tragar.

• Sistema neurológico/social:

  1. Se excluirán los pacientes con neuropatía periférica > Grado 2 o neuropatía periférica dolorosa en el examen clínico.
  2. Enfermedad psiquiátrica previa o en curso.
  3. Situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio.

• Infecciones sistémicas:

  1. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  2. Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o tiene una infección activa conocida por hepatitis C.
  3. Infección no controlada que requiere antibióticos sistémicos.
• Mieloma múltiple clínicamente manifiesto (células plasmáticas de la médula ósea > 30 %) y lesiones óseas o hipercalcemia.
• Pacientes con amiloidosis no AL.
• Presencia de anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia, o de malignidad activa con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata en etapa temprana tratado siempre que el antígeno prostático específico esté dentro del límite normal, o cualquier carcinoma in situ completamente resecado .
• Pacientes mujeres que están lactando o embarazadas.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que toman y deben tomar cualquiera de los siguientes agentes que son inhibidores de CYP3A: amiodarona, eritromicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, amprenavir, fosamprenavir, claritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, darunavir, indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.