Forsøg med Venetoclax (ABT-199) og Dexamethason for recidiverende eller refraktær systemisk AL-amyloidose

Inklusionskriterier:

• Histologisk diagnose af AL-amyloidose, bekræftet ved positiv Congo-rødfarvet biopsi, med tegn på målbar klonal sygdom ifølge, der kræver aktiv behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 til 2
• Tilbagefaldende eller refraktær efter mindst 1 tidligere behandling for AL-amyloidose og kræver efter investigators mening yderligere behandling. Deltagere med autolog stamcelletransplantation i anamnesen skal have tilstrækkeligt blodtal uafhængigt af vækstfaktorstøtte og være kommet sig over enhver transplantationsrelaterede toksicitet og være mindst 100 dage efter autolog transplantation.
• Mindre end 30 % plasmaceller i knoglemarvsbiopsien og ingen knoglelæsioner eller hypercalcæmi.
• Præ-screeningstesten af ​​CD138+ patientmarvsplasmaceller skal vise, at patientens CD138+ plasmaceller har et apoptoseforhold af Venetoclax behandlet i forhold til ubehandlede celler på mere end 1,4.

• Objektiv, målbar organinvolvering. Hudpurpura, karpaltunnelsyndrom eller tilstedeværelsen af ​​vaskulær amyloid på en knoglemarvsbiopsi alene er ikke tilstrækkelige til at opfylde kriterierne for "symptomatisk organinvolvering". Patienter kan have en hvilken som helst af følgende amyloid-relaterede organinvolvering som defineret nedenfor:

  1. Nyre: albuminuri højere end 0,5 g/dag i en 24-timers urinopsamling.
  2. Hjerte: involvering defineres som tilstedeværelsen af ​​en gennemsnitlig venstre ventrikulær vægtykkelse på ekkokardiogram på mere end 12 mm i fravær af en anamnese med hypertension eller hjerteklapsygdom eller uforklarlig lavspænding (< 0,5 mV) på elektrokardiogrammet; eller en NT-proBNP > 332 ng/L hos CKD 1 eller 2 patienter eller en BNP > 100 ng/L hos dem, der er CKD3.
  3. Hepatisk: hepatomegali ved fysisk undersøgelse med alkalisk fosfatase > 1,5 X den øvre normalgrænse (ULN).
  4. Autonom eller perifer neuropati: baseret på klinisk historie, autonom dysfunktion med ortostase, symptomer på kvalme eller dysgeusi, gastrisk atoni ved mavetømningsscanning, diarré eller obstipation eller unormale sensoriske og/eller motoriske fund ved neurologisk undersøgelse.

• AL Amyloidose hjerterisiko stadium I, II eller IIIa sygdom. Stadieinddelingssystem defineret ved: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL og troponin I cut-off på < 0,10 ng/mL som tærskler for trin I, II og III; NT-proBNP < 8500 for trin IIIa.

  1. Trin I, begge under tærskel;
  2. Trin II, enten troponin eller NT-proBNP [men ikke begge dele] over tærskelværdien;
  3. Trin III, begge over tærskelværdien;
  4. Trin IIIa, begge over tærskelværdien, men NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

  1. Ekkokardiografisk ejektionsfraktion > 45 % inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  2. Inden for 3 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet: i. Blodpladetal > 75 x 109/L; ii. Neutrofiltal > 1,0 x 109/L; iii. Total bilirubin < 2 x ULN; iv. Alkalisk fosfatase < 5 x ULN; v. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Kvindelige patienter, der er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER er kirurgisk sterile, ELLER, hvis de er i den fødedygtige alder, indvilliger i at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykke gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere fuldstændigt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som accepterer at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER accepterer fuldstændigt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Krav til anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller anden supplerende terapi, der anses for at være afprøvende.
• Manglende fuldstændig restituering (dvs. > grad 1 toksicitet) fra virkningerne af tidligere kemoterapi uanset intervallet siden sidste behandling.
• Aktiv svampeinfektion, der kræver fortsat behandling.

• Hjertesystem:

  1. QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-aflednings-EKG opnået under screeningsperioden. Hvis en maskinaflæsning er over denne værdi, skal EKG'et gennemgås af en kvalificeret læser og bekræftes på et efterfølgende EKG.
  2. AL Amyloidose Risiko Stage IIIb sygdom. Trin IIIb er defineret ved NT-proBNP > 8500 pg/ml og troponin I > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV.
  4. Enzymdokumenteret myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
  5. Kronisk atrieflimren.
  6. Grad 2 eller 3 atrioventrikulær (AV) blok (Mobitz, Type I tilladt).
  7. Rygliggende systolisk blodtryk < 90 mmHg, eller symptomatisk ortostatisk hypotension, eller et fald i systolisk blodtryk ved stående på > 20 mm Hg på trods af at være blevet behandlet for ortostatisk hypotension.
  8. Anamnese med blødende diatese eller i øjeblikket i behandling med warfarin. Patienter må tage aspirin.

• GI system:

  1. Alvorlig diarré (= grad 3) kan ikke kontrolleres med medicin (såsom octreotid) eller kræver administration af total parenteral ernæring.
  2. Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlet, herunder synkebesvær.

• Neurologisk/socialt system:

  1. Patienter med > grad 2 perifer neuropati eller smertefuld perifer neuropati ved klinisk undersøgelse vil blive udelukket.
  2. Tidligere eller igangværende psykiatrisk sygdom.
  3. Sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

• Systemiske infektioner:

  1. Kendt for at være human immundefektvirus (HIV)-positiv.
  2. Kendt for at være hepatitis B overflade antigen-positiv eller har kendt aktiv hepatitis C infektion.
  3. Ukontrolleret infektion, der kræver systemisk antibiotika.
• Klinisk åbenlyst myelomatose (knoglemarvsplasmaceller > 30%) og knoglelæsioner eller hypercalcæmi.
• Patienter med non-AL amyloidose.
• Tilstedeværelse af ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni eller af aktiv malignitet med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, livmoderhalskræft, behandlet tidligt stadie af prostatacancer, forudsat at prostataspecifikt antigen er inden for normal grænse, eller ethvert fuldstændigt resekeret carcinom in situ .
• Kvindelige patienter, der ammer eller er gravide.
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der tager og er forpligtet til at tage et af følgende midler, der er CYP3A-hæmmere: Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Clarithromycin, Telithromycin, Atazzoviruna, Darunavir, Nefa , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.