Zkouška Venetoclax (ABT-199) a dexamethason pro relaps nebo refrakterní systémovou AL amyloidózu

Kritéria pro zařazení:

• Histologická diagnóza AL amyloidózy potvrzená pozitivní biopsií barvenou Kongo červení s průkazem měřitelného klonálního onemocnění, které vyžaduje aktivní léčbu
• Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Recidivující nebo refrakterní po alespoň 1 předchozí léčbě AL amyloidózy a podle názoru výzkumníka vyžadují další léčbu. Účastníci s anamnézou autologní transplantace kmenových buněk musí mít adekvátní krevní obraz nezávislý na podpoře růstového faktoru a musí se zotavit z jakékoli toxicity související s transplantací a musí být alespoň 100 dní po autologní transplantaci.
• Méně než 30 % plazmatických buněk v biopsii kostní dřeně a žádné kostní léze nebo hyperkalcémie.
• Pre-screeningový test plazmatických buněk dřeně pacienta CD138+ musí prokázat, že plazmatické buňky CD138+ pacienta mají poměr apoptózy léčeného Venetoclaxem oproti neošetřeným buňkám větší než 1,4.

• Objektivní, měřitelné postižení orgánů. Kožní purpura, syndrom karpálního tunelu nebo přítomnost vaskulárního amyloidu na biopsii kostní dřeně samy o sobě nestačí ke splnění kritérií pro „symptomatické postižení orgánů“. Pacienti mohou mít kterékoli z následujících postižení orgánů souvisejících s amyloidem, jak je definováno níže:

  1. Renální: albuminurie vyšší než 0,5 g/den při 24hodinovém sběru moči.
  2. Srdeční: postižení je definováno jako přítomnost střední tloušťky stěny levé komory na echokardiogramu větší než 12 mm bez přítomnosti hypertenze nebo chlopenního onemocnění srdce nebo nevysvětlitelného nízkého napětí (< 0,5 mV) na elektrokardiogramu; nebo NT-proBNP > 332 ng/l u CKD 1 nebo 2 pacientů nebo BNP > 100 ng/l u pacientů s CKD3.
  3. Jaterní: hepatomegalie při fyzikálním vyšetření s alkalickou fosfatázou > 1,5 x horní hranice normy (ULN).
  4. Autonomní nebo periferní neuropatie: na základě klinické anamnézy, autonomní dysfunkce s ortostázou, příznaky nauzey nebo dysgeuzie, atonie žaludku při skenování vyprazdňování žaludku, průjem nebo zácpa nebo abnormální senzorické a/nebo motorické nálezy při neurologickém vyšetření.

• AL amyloidóza onemocnění srdečního rizika stadia I, II nebo IIIa. Stagingový systém definovaný: NT-proBNP cut-off < 332 pg/mL a troponin I cut-off < 0,10 ng/mL jako prahové hodnoty pro stadia I, II a III; NT-proBNP < 8500 pro stadium IIIa.

  1. Fáze I, obě pod prahem;
  2. Stádium II, buď troponin nebo NT-proBNP [ale ne obojí] nad prahovou hodnotou;
  3. Stupeň III, oba nad prahem;
  4. Stádium IIIa, obě nad prahovou hodnotou, ale NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Klinické laboratorní hodnoty uvedené níže před první dávkou studovaného léku:

  1. Echokardiografická ejekční frakce > 45 % během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
  2. Během 3 dnů po první dávce studovaného léku: i. počet krevních destiček > 75 x 109/l; ii. počet neutrofilů > 1,0 x 109/l; iii. Celkový bilirubin < 2 x ULN; iv. alkalická fosfatáza < 5 x ULN; v. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Pacientky, které jsou po menopauze alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO jsou chirurgicky sterilní, NEBO, pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou od podpisu smlouvy praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně. souhlasit do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), kteří souhlasí s praktikováním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva, NEBO souhlasí s tím, že se zcela zdrží heterosexuálního styku.
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že souhlas může pacient kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Požadavek na další souběžnou chemoterapii, imunoterapii, radioterapii nebo jakoukoli doplňkovou terapii, která je považována za zkoušenou.
• Nedostatek úplného zotavení (tj. toxicity > 1. stupně) z účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby.
• Aktivní plísňová infekce vyžadující pokračující léčbu.

• Srdeční systém:

  1. QTc > 470 milisekund (ms) na 12svodovém EKG získaném během období screeningu. Pokud je strojový údaj nad touto hodnotou, měl by EKG zkontrolovat kvalifikovaný čtenář a potvrdit jej na následujícím EKG.
  2. AL amyloidóza rizikové stadium IIIb onemocnění. Stádium IIIb je definováno NT-proBNP > 8500 pg/ml a troponinem I > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Association (NYHA) klasifikace III nebo IV.
  4. Enzymově dokumentovaný infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
  5. Chronická fibrilace síní.
  6. Atrioventrikulární (AV) blok 2. nebo 3. stupně (Mobitz, typ I povolen).
  7. Systolický krevní tlak vleže < 90 mmHg nebo symptomatická ortostatická hypotenze nebo pokles systolického krevního tlaku ve stoji o > 20 mm Hg navzdory léčbě pro ortostatickou hypotenzi.
  8. Krvácející diatéza v anamnéze nebo léčba warfarinem v současné době. Pacienti mohou užívat aspirin.

• GI systém:

  1. Těžký průjem (= stupeň 3) nekontrolovatelný medikací (jako je oktreotid) nebo vyžaduje podávání celkové parenterální výživy.
  2. Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaného léku, včetně potíží s polykáním.

• Neurologický/sociální systém:

  1. Pacienti s periferní neuropatií > 2. stupně nebo bolestivou periferní neuropatií při klinickém vyšetření budou vyloučeni.
  2. Předchozí nebo probíhající psychiatrické onemocnění.
  3. Sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

• Systémové infekce:

  1. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
  2. Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo má známou aktivní infekci hepatitidy C.
  3. Nekontrolovaná infekce vyžadující systémová antibiotika.
• Klinicky zjevný mnohočetný myelom (plazmatické buňky kostní dřeně > 30 %) a kostní léze nebo hyperkalcémie.
• Pacienti s non-AL amyloidózou.
• Přítomnost nekontrolované autoimunitní hemolytické anémie nebo trombocytopenie nebo aktivní malignity s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku, léčeného raného stadia karcinomu prostaty za předpokladu, že prostatický specifický antigen je v mezích normy, nebo jakéhokoli kompletně resekovaného karcinomu in situ .
• Pacientky, které jsou kojící nebo těhotné.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Pacienti, kteří užívají a musí užívat některý z následujících přípravků, které jsou inhibitory CYP3A: amiodaron, erythromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, amprenavir, fosamprenavir, klarithromycin, telithromycin, nefazovirna, indikanavir, atazanavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.