Venetoclaxin (ABT-199) ja deksametasonin kokeilu uusiutuneen tai refraktaarisen systeemisen AL-amyloidoosin hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• AL-amyloidoosin histologinen diagnoosi, vahvistettu positiivisella Kongonpunaiseksi värjäytyneellä biopsialla, jossa on näyttöä mitattavissa olevasta klonaalisesta sairaudesta, joka vaatii aktiivista hoitoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -status 0–2
• Relapsoitunut tai refraktaarinen vähintään yhden aiemman AL-amyloidoosihoidon jälkeen ja tutkijan mielestä vaativat lisähoitoa. Osallistujilla, joilla on ollut autologisia kantasolusiirtoja, on oltava riittävät verenkuvat kasvutekijän tuesta riippumatta ja he ovat toipuneet kaikista siirtoon liittyvistä toksisuudesta ja vähintään 100 päivää autologisen siirron jälkeen.
• Alle 30 % plasmasoluista luuydinbiopsiassa, ei luuvaurioita tai hyperkalsemiaa.
• CD138+-potilaan luuytimen plasmasolujen esiseulontatestin on osoitettava, että potilaan CD138+-plasmasolujen Venetoclaxin apoptoosisuhde käsittelemättömiin soluihin verrattuna on suurempi kuin 1,4.

• Objektiivinen, mitattavissa oleva elinten osallistuminen. Ihon purppura, rannekanavaoireyhtymä tai verisuonten amyloidin esiintyminen luuydinbiopsiassa eivät yksinään riitä täyttämään "oireisen elimen osallistumisen" kriteerejä. Potilailla voi olla jokin seuraavista amyloidiin liittyvistä elimistä, kuten alla on määritelty:

  1. Munuaiset: albuminuria yli 0,5 g/vrk 24 tunnin virtsan keräämisessä.
  2. Sydän: osallistuminen määritellään vasemman kammion seinämän keskipaksuudeksi, joka on yli 12 mm sydämen kaikukuvauksessa ilman kohonnutta verenpainetta tai sydänläppäsairautta tai selittämätöntä pientä jännitettä (< 0,5 mV) EKG:ssa; tai NT-proBNP > 332 ng/l CKD 1 tai 2 potilaalla tai BNP > 100 ng/l niillä, joilla on CKD3.
  3. Maksa: hepatomegalia fyysisessä tutkimuksessa, alkalinen fosfataasi > 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
  4. Autonominen tai perifeerinen neuropatia: perustuu kliiniseen historiaan, autonomiseen toimintahäiriöön ja ortostaasiin, pahoinvoinnin tai dysgeusian oireisiin, mahalaukun atoniaan mahalaukun tyhjenemistutkimuksen perusteella, ripuliin tai ummetukseen tai neurologisen tutkimuksen poikkeaviin sensorisiin ja/tai motorisiin löydöksiin.

• AL Amyloidoosi Sydämen riskivaiheen I, II tai IIIa sairaus. Vaihejärjestelmä, jonka määrittelevät: NT-proBNP-raja-arvo < 332 pg/ml ja troponiini I:n raja-arvo < 0,10 ng/ml vaiheiden I, II ja III kynnysarvoina; NT-proBNP < 8500 vaiheessa IIIa.

  1. Vaihe I, molemmat alle kynnyksen;
  2. Vaihe II, joko troponiini tai NT-proBNP [mutta ei molemmat] kynnyksen yli;
  3. Vaihe III, molemmat yli kynnyksen;
  4. Vaihe IIIa, molemmat yli kynnyksen, mutta NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Alla määritellyt kliiniset laboratorioarvot ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  1. Ekokardiografinen ejektiofraktio > 45 % 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  2. Kolmen päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta: i. Verihiutaleiden määrä > 75 x 109/l; ii. neutrofiilien määrä > 1,0 x 109/l; iii. Kokonaisbilirubiini < 2 x ULN; iv. Alkalinen fosfataasi < 5 x ULN; v. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Naispotilaat, jotka ovat postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI ovat kirurgisesti steriilejä, TAI, jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti ilmoituksen allekirjoittamisesta lähtien. suostumus 30 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai suostuu pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
• Miespotilaat, vaikka ne olisivatkin steriloituja kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka suostuvat käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI suostuvat pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Vaatimus muusta samanaikaisesta kemoterapiasta, immunoterapiasta, sädehoidosta tai muusta tutkittavana olevasta oheishoidosta.
• Epäonnistuminen täysin toipumaan (eli > 1. asteen toksisuus) aiemman kemoterapian vaikutuksista riippumatta edellisen hoidon aikavälistä.
• Aktiivinen sieni-infektio, joka vaatii jatkuvaa hoitoa.

• Sydänjärjestelmä:

  1. QTc > 470 millisekuntia (ms) seulontajakson aikana saadussa 12-kytkentäisessä EKG:ssä. Jos koneen lukema on tämän arvon yläpuolella, pätevän lukijan tulee tarkistaa EKG ja vahvistaa se seuraavassa EKG:ssä.
  2. AL-amyloidoosiriskin vaiheen IIIb tauti. Vaihe IIIb määritellään NT-proBNP:llä > 8500 pg/ml ja troponiini I:llä > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Associationin (NYHA) luokitus III tai IV.
  4. Entsyymidokumentoitu sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
  5. Krooninen eteisvärinä.
  6. Asteen 2 tai 3 eteiskammiokatkos (AV) (Mobitz, tyyppi I sallittu).
  7. Systolinen verenpaine makuuasennossa < 90 mmHg tai oireinen ortostaattinen hypotensio tai systolisen verenpaineen lasku seistessä > 20 mmHg ortostaattisen hypotension hoidosta huolimatta.
  8. Aiemmin verenvuotodiateesi tai saa parhaillaan varfariinihoitoa. Potilaat saavat ottaa aspiriinia.

• GI-järjestelmä:

  1. Vaikea ripuli (= aste 3), jota ei voida hallita lääkityksellä (kuten oktreotidi) tai vaatii täydellisen parenteraalisen ravinnon antamista.
  2. Tunnettu GI-sairaus tai GI-toimenpide, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen oraalista imeytymistä tai sietokykyä, mukaan lukien nielemisvaikeudet.

• Neurologinen/sosiaalinen järjestelmä:

  1. Potilaat, joilla on kliinisen tutkimuksen mukaan > asteen 2 perifeerinen neuropatia tai kivulias perifeerinen neuropatia, suljetaan pois.
  2. Aiempi tai meneillään oleva psykiatrinen sairaus.
  3. Sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.

• Systeemiset infektiot:

  1. Tiedetään ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen.
  2. Tiedetään olevan hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti C -infektio.
  3. Hallitsematon infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja.
• Kliinisesti ilmeinen multippeli myelooma (luuytimen plasmasolut > 30 %) ja luuvauriot tai hyperkalsemia.
• Potilaat, joilla on ei-AL-amyloidoosi.
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai trombosytopenia tai aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulansyöpä, hoidettu varhaisvaiheen eturauhassyöpä edellyttäen, että eturauhasspesifinen antigeeni on normaalirajoissa, tai mikä tahansa täysin resektoitu karsinooma in situ .
• Naispotilaat, jotka imettävät tai raskaana.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaat, jotka käyttävät ja joutuvat ottamaan mitä tahansa seuraavista CYP3A:n estäjistä: amiodaroni, erytromysiini, flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli, mikonatsoli, diltiatseemi, verapamiili, amprenaviiri, fosamprenaviiri, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsanoviriini, telitromysiini, nefatsodonaviiri , lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri.