Osimertinib en el tratamiento de participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación en EGFR en estadio I-IIIA antes de la cirugía

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres >=18 años de edad
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citológicamente, realizado en una biopsia que se produjo en los últimos 90 días. Esta biopsia puede aplazarse si el investigador principal considera que el procedimiento representa un riesgo de seguridad inaceptable para el paciente y siempre que el paciente tenga una biopsia previa que muestre cáncer de pulmón de células no pequeñas.
• Mutación activadora de EGFR documentada (deleción del exón 19, T790M o L858R) en muestras tumorales mediante la prueba aprobada por Clinical Laboratory Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA)
• Los pacientes tratados con osimertinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR (incluidos erlotinib, afatinib, gefitinib y rocelitinib) son elegibles si no recibieron más de 28 días de tratamiento, y si no hay evidencia de un tratamiento adverso de grado 2 o mayor. eventos posiblemente relacionados con el tratamiento con el EGFR TKI.
• Tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) en los últimos 60 días que muestre cáncer de pulmón en estadio radiográfico I a IIIa (la biopsia de estadificación del mediastino está permitida pero no es obligatoria)
• Resonancia magnética (RM) cerebral (o TC si está contraindicada la RM) en los últimos 60 días sin evidencia de enfermedad metastásica
• Documentación de que el paciente es candidato para la resección quirúrgica de su cáncer de pulmón por parte de un cirujano certificado por la Junta Estadounidense de Cirugía Torácica
• El paciente debe tener un tamaño tumoral >=1 centímetro (cm) en su diámetro mayor.
• Estado de rendimiento (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1
• Se permite cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía previa relacionada con la terapia con platino de grado 2.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN, (los pacientes con síndrome de Gilbert documentado y bilirrubina conjugada dentro del rango normal pueden participar en el estudio; en este caso, se documentará que el paciente era elegible según los niveles de bilirrubina conjugada)
• Potasio y magnesio dentro del rango normal, los pacientes pueden recibir suplementos para cumplir con este requisito
• Leucocitos > 3000/microlitro (mcL)
• Hemoglobina >= 9 g/dL, sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso al estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Depuración de creatinina (CrCl) > 50 ml/min para pacientes con creatinina sérica (SCr) > 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Capacidad para tragar medicamentos orales.

• Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de osimertinib.

  • Mujeres en edad fértil (WoCBP): mujeres entre la menarquia y la menopausia que no han sido esterilizadas de forma permanente o quirúrgica y son capaces de procrear

  • Mujeres que NO están en edad fértil: mujeres esterilizadas permanente o quirúrgicamente o posmenopáusicas

    • La esterilización permanente incluye histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero excluye la oclusión tubárica bilateral; la oclusión tubárica se considera un método de control de la natalidad muy eficaz, pero no excluye absolutamente la posibilidad de embarazo; (el término oclusión se refiere tanto a las técnicas de oclusión como de ligadura que no eliminan físicamente los oviductos)
  • Las mujeres que se han sometido a una oclusión tubárica deben ser tratadas en los ensayos como si fueran de WoCBP (p. someterse a pruebas de embarazo, etc., según lo requiera el protocolo del estudio)

  • Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Se considerará posmenopáusica a la mujer menor de 50 años que presente amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y foliculoestimulante en rango posmenopáusico
    • Las mujeres mayores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos.

  • Los métodos anticonceptivos aceptables son:

    • Abstinencia sexual total (la abstinencia debe ser por la duración total del ensayo y el período de seguimiento)
    • Pareja sexual vasectomizada más condón masculino (con la garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía)
    • Oclusión tubárica más preservativo masculino
    • Dispositivo intrauterino: siempre que las bobinas tengan una banda de cobre, más un condón masculino
    • Sistema intrauterino (SIU) SIU de levonorgestrel (p. ej., Mirena), más condón masculino
    • Inyecciones de medroxiprogesterona (Depo-Provera) más condón masculino
    • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon, Norplan) más preservativo masculino
    • Píldoras anticonceptivas orales combinadas de dosis normal y baja, más condón masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol más condón masculino
    • Dispositivo intravaginal (p. ej., etinilestradiol y etonogestrel) más condón masculino
    • Cerazette (desogestrel) más condón masculino (Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz)

  • Métodos anticonceptivos inaceptables Los siguientes métodos no se consideran altamente efectivos y, por lo tanto, no son métodos anticonceptivos aceptables:

    • Anticonceptivos orales combinados trifásicos
    • Todas las píldoras de progesterona sola excepto Cerazette
    • Todos los métodos de barrera, si están destinados a usarse solos
    • Dispositivos intrauterinos que no contienen cobre
    • Métodos de conocimiento de la fertilidad
    • coito interrumpido
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos como se describe en el protocolo completo durante al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante 90 días. después de la última dosis de osimertinib

Criterio de exclusión:

• Carcinomatosis leptomeníngea u otras metástasis del sistema nervioso central (SNC)
• Estadio IIIB o metástasis a distancia (incluido el derrame pleural maligno) identificadas en la exploración PET-CT o en la biopsia (las anomalías de la PET que son negativas para malignidad en la biopsia se considerarán caso por caso).
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Segunda neoplasia maligna activa, es decir, paciente que se sabe que tiene presente un cáncer potencialmente mortal para el cual puede estar (pero no necesariamente) recibiendo tratamiento actualmente; los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que han sido completamente tratados, sin evidencia de ese cáncer en la actualidad, pueden inscribirse en el ensayo siempre que toda la quimioterapia para neoplasias malignas previas se haya completado > 12 meses antes y/o trasplante de médula ósea > 2 años antes
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT corregido (QTc) contraindicados o inductores potentes de CYP3A4, si ese tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes del primer día de tratamiento del estudio. Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos.

• Cualquiera de las siguientes anomalías o antecedentes cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg, obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
• Tratamiento con medicamentos prohibidos (terapia anticancerígena concurrente que incluye quimioterapia, radiación, tratamiento hormonal [excepto corticosteroides y megesteroacetato] o inmunoterapia) = < 14 días antes del tratamiento con osimertinib
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que en la opinión del investigador opinión hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa conocida, incluidas la hepatitis B activa crónica, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la detección de enfermedades crónicas; Se permitirá el ingreso de pacientes con el virus de la hepatitis B crónica (VHB) con carga viral del VHB negativa que reciban la terapia antiviral adecuada, si pueden continuar con la terapia antiviral adecuada durante el período de tratamiento.
• Tuberculosis activa
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al primer día del estudio

• Antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al primer día del tratamiento del estudio:

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Insuficiencia cardíaca de clase II a IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association
• Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo en su caso, ser elegible
• Pacientes que han experimentado afecciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o tienen disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en los 3 meses anteriores; angioplastia coronaria, o colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses; arritmias que requieren medicación; cualquier antecedente de defectos de conducción auriculoventricular de segundo (2º) o tercer (3º) grado)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa (incluyendo sangrado o ulceración GI) u otra condición que podría afectar la absorción GI (p. síndrome de malabsorción, antecedentes de enfermedad del tracto biliar), incluidas náuseas o vómitos refractarios, o enfermedad GI crónica que puede afectar la absorción o la tolerancia a los medicamentos orales
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 2 meses o dentro de las cinco vidas medias del compuesto, lo que sea más largo
• Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que interfieren con la seguridad del paciente, la capacidad de dar su consentimiento informado o la capacidad de cumplir con el protocolo