Inhibición dual de mTorc en cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario avanzado/recurrente (de células claras, endometrioide y tipo seroso de alto grado, y carcinosarcoma) (DICE)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio y el inicio de cualquier procedimiento del estudio de acuerdo con las pautas de ICH-GCP y la legislación local.
• Mujeres ≥ 18 años de edad
• Diagnóstico anatomopatológico de cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario, de células claras, subtipo endometrioide o seroso de alto grado o carcinosarcoma. Se requiere revisión histológica de la junta local de tumores/MDT y en tumores mixtos se requiere más del 50 % de endometrioide, células claras o elementos serosos de alto grado para definir la histología predominante
• Resistencia al platino (recurrencia dentro de los 6 meses del tratamiento con platino) o enfermedad refractaria al platino (recurrencia durante el tratamiento con platino), pacientes que hayan recibido al menos una línea previa de quimioterapia. El carboplatino y el paclitaxel semanal están permitidos como terapia de primera línea y/o como terapia para la enfermedad sensible al platino recurrente, es decir, antes de la recaída resistente al platino.
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 por CT o MRI
• La biopsia de tumor fresco durante la detección es obligatoria si el radiólogo lo considera técnicamente factible, a menos que el sitio local no pueda recolectar la muestra debido a las restricciones de capacidad de COVID-19
• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles siempre que se cumplan todos los siguientes criterios: las metástasis cerebrales deben haber sido tratadas, no tener evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento, haber estado sin dexametasona durante 4 semanas antes del primer tratamiento del estudio y no hay requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos
• Los bloques disponibles para inmunohistoquímica (IHC) y micromatriz de tejido (TMA) o, si no hay ningún bloque disponible, serán aceptables 20 portaobjetos ordinarios sin teñir (secciones de 5 µm)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Función adecuada de órganos y médula ósea.
• Pacientes mujeres posmenopáusicas durante ≥ 1 año antes de la visita de selección O estériles quirúrgicamente O si están en edad fértil, la paciente acepta practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método adicional efectivo o abstinencia verdadera desde el consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero sanguíneo negativa dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio
• Capaz de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de mTORC1/2 o inhibidores de mTORC1
• Paclitaxel como agente único semanal previo
• Alergia conocida al paclitaxel y/o a cualquier excipiente de los medicamentos en investigación que, en opinión del investigador, impide el tratamiento del estudio por motivos clínicos y/o de seguridad.
• Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 o CYP2C8 en los 7 días posteriores al tratamiento del estudio
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC), para pacientes que tienen metástasis cerebrales, serán elegibles si sus metástasis cerebrales deben haber sido tratadas, no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento, han estado sin dexametasona durante 4 semanas antes del primer fármaco del estudio. administración, y sin necesidad continua de dexametasona o fármacos antiepilépticos
• Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Solo sitios alemanes: no se puede realizar un seguimiento regular por ningún motivo (geográfico, familiar, social, psicológico, alojado en una institución, p. prisión por acuerdo judicial u orden administrativa)
• Solo sitios alemanes: Temas que dependen del patrocinador (y/o del organismo contratado, p. CRO) o sitio de investigación, así como en el investigador
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa
• amamantando o embarazada
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK228. Además, también se excluyen los pacientes con estomas de intestino delgado entérico.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación, quimioterapia o radioterapia dentro de los 28 días, o cirugía mayor dentro de los 21 días del tratamiento del estudio

• Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere tratamiento y procedimientos de revascularización arterial
  2. Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
  3. Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
  4. Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
  5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  6. Embolia pulmonar

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

  1. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  2. Hipertensión pulmonar
  3. Asma no controlada o saturación de O2 < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
  4. Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
  5. Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
  6. Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
  7. Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc), p. demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) y pacientes que usan medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
• Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio
• Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión