Dobbel mTorc-hemming ved avansert/residiverende epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft (av klarcellet, endometrioid og høygradig serøs type, og karsinosarkom) (DICE)

Inklusjonskriterier:

• Signert og datert skriftlig informert samtykke før opptak til studiet og igangsetting av eventuelle studieprosedyrer i samsvar med ICH-GCP-retningslinjer og lokal lovgivning
• Kvinner ≥ 18 år
• Patologisk diagnose av ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft, av klarcellet, endometrioid eller høygradig serøs subtype eller karsinosarkom. Lokal tumortavle/MDT histologisk gjennomgang er nødvendig, og i blandede svulster kreves det mer enn 50 % endometrioide, klare celler eller høykvalitets serøse elementer for å definere den dominerende histologien
• Platina-resistente (residiv innen 6 måneder etter platinabehandling), eller platina-refraktær sykdom (residiv under platinabehandling), pasienter som har mottatt minst én tidligere linje med kjemoterapi. Karboplatin og ukentlig paklitaksel er tillatt som førstelinjebehandling og/eller som terapi for tilbakevendende platinasensitiv sykdom, dvs. før platinaresistent tilbakefall
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 ved CT eller MR
• Fersk tumorbiopsi under screening er obligatorisk hvis radiolog vurderer det som teknisk mulig, med mindre det lokale stedet ikke er i stand til å samle prøven på grunn av COVID-19-kapasitetsbegrensninger
• Pasienter med en historie med hjernemetastaser er kvalifisert så lenge alle følgende kriterier er oppfylt: hjernemetastaser må ha blitt behandlet, har ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling, har vært av med deksametason i 4 uker før første studiebehandling, og ingen løpende behov for deksametason eller antiepileptika
• Tilgjengelige blokker for immunhistokjemi (IHC) og vevsmikroarray (TMA) eller, hvis ingen blokk er tilgjengelig, vil 20 vanlige ufargede objektglass (5 µm seksjoner) være akseptable
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2
• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon
• Kvinnelige pasienter som er postmenopausale i ≥ 1 år før screeningbesøket ELLER er kirurgisk sterile ELLER hvis de er i fertil alder, samtykker pasienten i å praktisere 1 svært effektiv og 1 ekstra effektiv prevensjonsmetode eller ekte avholdenhet fra informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiebehandling
• For kvinner i fertil alder, negativ blodserumgraviditetstest innen 14 dager før første studiebehandling
• Kan svelge orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med PI3K, AKT, doble PI3K/mTOR-hemmere, mTORC1/2-hemmere eller mTORC1-hemmere
• Tidligere ukentlig enkeltmiddel paklitaksel
• Kjent allergi mot paklitaksel og/eller hjelpestoffer i undersøkelsesmedisiner som etter utforskerens mening utelukker studiebehandling av kliniske og/eller sikkerhetsmessige grunner
• Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4 eller CYP2C8 innen 7 dager etter studiebehandling
• Metastaser i sentralnervesystemet (CNS), for pasienter som har hjernemetastaser, vil de være kvalifisert dersom deres hjernemetastaser må ha blitt behandlet, ikke har tegn på progresjon eller blødning etter behandling, har vært av med deksametason i 4 uker før første studiemedisin administrering, og ingen pågående behov for deksametason eller antiepileptika
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien
• Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon
• Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Kun tyske nettsteder: Kan ikke følges opp regelmessig av en eller annen grunn (geografisk, kjent, sosial, psykologisk, innlosjert i en institusjon, f.eks. fengsel på grunn av en rettsavtale eller administrativ kjennelse)
• Kun tyske nettsteder: Emner som er avhengige av sponsoren (og/eller inngått organ, f.eks. CRO) eller undersøkelsessted samt på etterforskeren
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før administrering av den første dosen av studiebehandlingen, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon
• Amming eller gravid
• Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av TAK228. I tillegg er pasienter med enterisk tynntarmstomata også ekskludert
• Behandling med undersøkelsesprodukter, kjemoterapi eller strålebehandling innen 28 dager, eller større kirurgi innen 21 dager etter studiebehandling

• Anamnese med noen av følgende i løpet av de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av studiebehandlingen:

  1. Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  2. Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  3. Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  4. Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
  5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
  6. Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

  1. Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før første dose av studiebehandling er tillatt.
  2. Pulmonal hypertensjon
  3. Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
  4. Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
  5. Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  6. Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
  7. Grunnlinjeforlengelse av det hastighetskorrigerte QT-intervallet (QTc) f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom) og pasienter som bruker samtidig medisiner som forlenger QT/QTc-intervallet
• Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiebehandlingen
• Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiebehandlingen
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan inkluderes i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt