Duale mTorc-Hemmung bei fortgeschrittenem/rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs (klarzelliger, endometrioider und hochgradiger seröser Typ sowie Karzinosarkom) (DICE)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie und Einleitung von Studienverfahren gemäß den ICH-GCP-Richtlinien und der lokalen Gesetzgebung
• Frauen ≥ 18 Jahre
• Pathologische Diagnose von Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs, von klarzelligem, endometrioidem oder hochgradig serösem Subtyp oder Karzinosarkom. Eine histologische Überprüfung durch ein lokales Tumorgremium/MDT ist erforderlich, und bei gemischten Tumoren sind mehr als 50 % endometrioide, klarzellige oder hochgradige seröse Elemente erforderlich, um die vorherrschende Histologie zu definieren
• Platinresistente (Wiederauftreten innerhalb von 6 Monaten der Platinbehandlung) oder platinrefraktäre Erkrankung (Wiederauftreten während der Platinbehandlung), Patienten, die mindestens eine vorherige Chemotherapielinie erhalten haben. Carboplatin und wöchentliches Paclitaxel sind als Erstlinientherapie und/oder als Therapie für rezidivierende platinsensitive Erkrankungen, d. h. vor einem platinresistenten Rückfall, zugelassen
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 durch CT oder MRT
• Eine frische Tumorbiopsie während des Screenings ist obligatorisch, wenn dies vom Radiologen als technisch machbar beurteilt wird, es sei denn, der lokale Standort kann die Probe aufgrund von COVID-19-Kapazitätsbeschränkungen nicht entnehmen
• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, solange alle folgenden Kriterien erfüllt sind: Die Hirnmetastasen müssen behandelt worden sein, es dürfen keine Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung vorliegen, sie wurden vor der ersten Studienbehandlung 4 Wochen lang nicht mit Dexamethason behandelt, und kein laufender Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika
• Verfügbare Blöcke für Immunhistochemie (IHC) und Tissue Microarray (TMA) oder, wenn kein Block verfügbar ist, 20 gewöhnliche ungefärbte Objektträger (5-µm-Schnitte) sind akzeptabel
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion
• Weibliche Patientinnen, die vor dem Screening-Besuch ≥ 1 Jahr postmenopausal sind ODER chirurgisch steril sind ODER wenn sie gebärfähig sind, stimmt die Patientin zu, 1 hochwirksame und 1 zusätzliche wirksame Verhütungsmethode zu praktizieren oder bis 90 Tage nach der letzten Dosis eine echte Abstinenz nach Einverständniserklärung zu praktizieren der Studienbehandlung
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Blutserum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung
• Kann orale Medikamente schlucken

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit PI3K, AKT, dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, mTORC1/2-Inhibitoren oder mTORC1-Inhibitoren
• Vorheriger wöchentlicher Einzelwirkstoff Paclitaxel
• Bekannte Allergie gegen Paclitaxel und/oder Hilfsstoffe von Prüfpräparaten, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Studienbehandlung aus klinischen und/oder Sicherheitsgründen ausschließt
• Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 oder CYP2C8 innerhalb von 7 Tagen nach Studienbehandlung
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) für Patienten mit Hirnmetastasen, die behandelt werden müssen, keine Anzeichen für eine Progression oder Blutung nach der Behandlung aufweisen und vor der ersten Studienmedikation 4 Wochen lang kein Dexamethason erhalten haben Verabreichung, und kein laufender Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika
• Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus
• Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Nur deutsche Seiten: Kann aus irgendeinem Grund nicht regelmäßig nachverfolgt werden (geographisch, familiär, sozial, psychologisch, in einer Einrichtung untergebracht, z. Gefängnis aufgrund einer gerichtlichen Vereinbarung oder einer behördlichen Anordnung)
• Nur deutsche Seiten: Themen, die vom Sponsor (und/oder der beauftragten Stelle, z. CRO) oder Prüfzentrum sowie beim Prüfarzt
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben
• Stillen oder schwanger
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von TAK228 verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Dünndarmstomata ausgeschlossen
• Behandlung mit Prüfpräparaten, Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen oder größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Studienbehandlung

• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  1. Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  2. Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
  3. Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  4. Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
  5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  6. Lungenembolie

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

  1. Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist erlaubt.
  2. Pulmonale Hypertonie
  3. Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
  4. Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
  5. Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
  6. Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
  7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc), z. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder angeborenes Long-QT-Syndrom in der Anamnese oder zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese) und Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT/QTc-Intervall verlängern
• Patienten, die systemische Kortikosteroide (entweder i.v. oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten
• Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind