Brazo 1: células dendríticas pulsadas lisadas (PV-001-DC) en pacientes con melanoma

Criterios de inclusión:

• Pacientes confirmados por biopsia con melanoma AJCC en estadio III o IV no resecable que tienen enfermedad medible. Se requiere una enfermedad medible y se define como que el tumor se puede medir en dos dimensiones.
• El paciente debe haber progresado con la terapia previa con un antagonista de PD-1/PD-L1 solo o en combinación con anti-CTLA-4. Si el paciente es positivo para BRAF, el paciente debe haber progresado con al menos un inhibidor de BRAF además de un inhibidor de PD-1/PD-L1 solo o en combinación con CTLA4 para el melanoma metastásico.
• Las muestras de tumores deben estar disponibles para lisados ​​de tumores y estudios inmunológicos.
• ECOG Performance Status de ≤ 2 (corresponde a un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥ 70).
• Los pacientes deben tener 18 años o más y poder dar su consentimiento informado.
• Función adecuada de la médula ósea del recuento de glóbulos blancos (WBC) a ≥ 1,500/uL; recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1200/uL
• Los pacientes deben tener una función renal adecuada por creatinina sérica de ≤ 2,0 mg/dL.
• Función hepática adecuada de bilirrubina ≤ 2,5 mg/dL; SGOT/SGPT < 3× límite superior de lo normal (LSN).

• Los pacientes deben tener los períodos de lavado requeridos de la terapia anterior:

  • Terapia tópica: 2 semanas.
  • Quimioterapia y radioterapia: 4 semanas.
  • Otra terapia en investigación: 4 semanas
• Los pacientes con potencial reproductivo y sus parejas deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (>90 % de confiabilidad) durante el estudio y durante las 4 semanas posteriores al último fármaco del estudio.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina negativa.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida de > 6 meses.
• El paciente debe ser capaz de cumplir con el programa de tratamiento y tener la capacidad de comprender y estar dispuesto a firmar el documento de consentimiento informado.
• Los pacientes con metástasis manejables del sistema nervioso central pueden ser seleccionados para este ensayo. Las metástasis del SNC se definen como manejables si no hay progresión durante al menos 4 semanas según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI y/o CT).

Criterio de exclusión:

• Enfermedad preexistente autoinmune o mediada por anticuerpos que incluye lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, trombocitopenia autoinmune, pero excluye la enfermedad tiroidea controlada o la presencia de autoanticuerpos sin enfermedad autoinmune clínica.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección sistémica inmunosupresora activa o un sistema inmunitario suprimido, incluido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o la positividad del VIH y las infecciones por hepatitis conocidas (VHC o HBC), según lo evaluado por serología.
• Pacientes en terapia inmunosupresora. Se permite el uso concurrente de esteroides de no más de un equivalente de 10 mg de prednisona.
• Trasplante de órganos previo.
• Pacientes con infección activa o con fiebre >101°F (38.5°C) dentro de los 3 días previos al primer tratamiento programado.
• Participación simultánea en otros estudios clínicos relacionados con el tratamiento. Estudios sin tratamiento (p. estudios de observación o análisis de células tumorales).

• Neoplasia maligna previa (activa dentro de los 3 años posteriores a la selección), excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas no invasivo completamente extirpado de la piel, o carcinoma de células escamosas in situ del cuello uterino.

  o Enfermedad cardiovascular significativa (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, angioplastia coronaria en los últimos 6 meses, arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas).

• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
• Pacientes a los que se les retiraron los agentes de bloqueo de puntos de control: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, por toxicidad autoinmune de grado 3 o superior.
• Pacientes que son positivos para la mutación B-RafV600 y responden a la terapia dirigida.
• Cualquier otro historial médico, incluidos los resultados de laboratorio, que el investigador considere que pueda interferir con su participación en el estudio o con la interpretación de los resultados.
• Pacientes con endocrinopatía mayor que grado III.
• Los pacientes que se hayan sometido a una esplenectomía en su historial médico anterior serán excluidos de este ensayo. La evidencia de una esplenectomía será a partir de la historia o registros.