TG4040 en pacientes con VHC crónico

Criterios de inclusión:

Parte I y Parte II:

1. Consentimiento informado obtenido y firmado;
2. Pacientes masculinos o femeninos, de 18 a 65 años (inclusive)

3. Las pacientes serán menopáusicas durante al menos 12 meses, estériles quirúrgicamente o aceptarán no quedar embarazadas desde el momento de la inscripción en el estudio hasta al menos 28 días después de la administración de la vacuna o el placebo. Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea posmenopáusica o esté esterilizada quirúrgicamente.

   Si la voluntaria es mujer, en edad fértil y sexualmente activa, acepta usar métodos anticonceptivos aceptables. (Los métodos anticonceptivos aceptables se limitan a dispositivos intrauterinos (DIU) efectivos o productos hormonales autorizados con el uso del método durante un mínimo de 30 días antes de la vacunación y durante todo el período de estudio posterior a la vacunación).

   Nota: Una mujer es elegible si es monógama con un varón vasectomizado o abstinente, sin la necesidad adicional de métodos anticonceptivos hormonales o de barrera tras la revisión de un historial reproductivo.

4. Con hepatitis C crónica evidenciada por:

   • ARN del VHC detectable en sangre, y
   • Una biopsia hepática compatible con hepatitis C crónica;
5. Infectado con el genotipo 1 del VHC;
6. Pacientes no cirróticos, es decir, biopsia hepática disponible dentro de un año antes de la línea base, excluyendo fibrosis en etapa 4; en caso contrario, si no se dispone de biopsia hepática de menos de un año, se realizará al inicio del estudio;

7. Pacientes que participan en:

   • La Parte I serán pacientes que no responden: pacientes que han recibido al menos 3 meses de IFN-alfa pegilado (IFN-alfa) más ribavirina, con ARN del VHC actualmente detectable (independientemente de que alcancen o no la Respuesta Virológica Temprana (EVR, por sus siglas en inglés), definida como reducción del ARN del VHC en al menos 2 log desde el inicio o negativo a las 12 semanas) y/o RVS) con > 6 meses entre el final del tratamiento con PEG IFN-alfa y la primera inyección de TG4040;
   • La Parte IIa será para pacientes que no responden o que recaen. La Parte IIb serán pacientes sin tratamiento previo: pacientes que nunca han recibido tratamiento basado en IFN

8. Los pacientes deben tener una enfermedad hepática compensada, definida mediante el uso del sistema de puntuación de Child-Pugh con:

   • Las características de albúmina sérica baja, tiempo de protrombina prolongado, bilirrubina elevada, ascitis y encefalopatía hepática se puntúan y los pacientes se asignan a la clase Child-Pugh A, B o C, estando descompensados ​​los dos últimos. Solo se incluirán pacientes con enfermedad hepática compensada.
   • Sin antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o sangrado por várices esofágicas valores de exámenes de laboratorio:
   • Valores de bilirrubina sérica e índice internacional normalizado (INR) <1,2 (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina sérica puede llegar a 3,0 mg/dl)
   • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) < 5 veces los límites superiores de lo normal (LSN) y
   • Otros parámetros de laboratorio de grado 0 o 1 (criterios CTC)

Criterio de exclusión:

Parte I y Parte II:

1. Coinfección con VHB (indicada por la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en suero) o VIH (anti-VIH en suero); no se incluirán pacientes con pareja sexual VIH positiva (por antecedentes);
2. Terapias actuales contra el VHC durante el período de prueba
3. Abuso actual de alcohol o adicción a las drogas que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos del ensayo.
4. Historia de la inmunodeficiencia
5. Deterioro conocido o sospechado de la función inmunológica, incluido el deterioro renal de moderado a grave
6. Neoplasia maligna en los últimos 5 años, sin incluir el cáncer de piel de células escamosas o el cáncer de piel de células basales, a menos que en el sitio de vacunación o antecedentes de cáncer de piel en el sitio de vacunación

7. Enfermedad cardiaca significativa, evidenciada por:

   • Antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor torácico o dificultad para respirar al realizar actividades u otras afecciones cardíacas bajo el cuidado de un médico
   • ECG inicial que muestra anomalías clínicamente significativas (p. ej., todo tipo de bloqueo auriculoventricular avanzado o bloqueo intraventricular con QRS >120 mseg, QTc >460 mseg, o contracciones auriculares prematuras frecuentes, fibrilación auricular u otras arritmias auriculares, > pares ventriculares o anomalías de la onda ST-T diagnóstico de isquemia miocárdica o infarto de miocardio previo. Los electrocardiogramas serán interpretados por un cardiólogo identificado en la Universidad de Saint Louis antes de la inscripción.
   • Ecocardiograma de referencia que muestra anomalías clínicamente significativas, como enfermedad valvular o disfunción contráctil.
   • Diez por ciento o más de riesgo de desarrollar un infarto de miocardio o muerte coronaria dentro de los próximos 10 años utilizando la herramienta de evaluación de riesgos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp)

   NOTA: Este criterio se aplica solo a sujetos de 20 años de edad y mayores Y solo si se aplica al menos uno de los siguientes:

   A) ha fumado un cigarrillo en el último mes, y/o B) tiene hipertensión (definida como presión arterial sistólica >140 mm Hg) o toma medicación antihipertensiva, y/o C) tiene antecedentes familiares de enfermedad coronaria en hombres pariente de primer grado (padre o hermano) < 55 años o pariente mujer de primer grado (madre o hermana) < 65 años.

8. Uso actual de medicación inmunosupresora; Se permiten aerosoles nasales con corticosteroides, esteroides inhalados para el asma y/o esteroides tópicos. Las personas que toman ciclos cortos de esteroides orales para afecciones como la hiedra venenosa deberán esperar un período de 2 semanas después de completar los esteroides para comenzar la vacunación.

9. Historial de cualquiera de los siguientes:

   • Intento de suicidio u hospitalización por depresión en los últimos cinco años.
   • Cualquier trastorno psiquiátrico actual (dentro de los 6 meses) grave o mal controlado (p. ej., depresión, esquizofrenia, enfermedad bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad grave, trastorno de la personalidad).
   • Los siguientes pacientes deben ser excluidos a menos que sean evaluados y seguidos por un psiquiatra u otro profesional de la salud mental que apruebe previamente su participación en el estudio:
   • Pacientes que hayan tenido un intento de suicidio y/o hospitalización por depresión hace más de 5 años.
   • Pacientes que hayan tenido un trastorno psiquiátrico grave o mal controlado (p. ej., depresión, esquizofrenia, enfermedad bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad grave, trastorno de la personalidad) hace más de 6 meses pero menos de 5 años.
10. Recepción de cualquier vacuna inactivada 14 días antes de la vacunación o durante la duración del estudio
11. Recepción de cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la vacunación o durante la duración del estudio.
12. Recepción de cualquier vacuna MVA en los últimos cinco años
13. Uso de cualquier agente experimental dentro de los 30 días previos a la vacunación o durante la duración del estudio
14. Recepción de hemoderivados o inmunoglobulina en los seis meses anteriores a la vacunación
15. Donación de una unidad de sangre dentro de los 56 días anteriores a la vacunación o durante la duración del estudio después de la primera vacunación
16. Enfermedad febril aguda (>100.5 grados F) el día de la vacunación
17. Mujeres embarazadas o lactantes
18. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con los objetivos del estudio.
19. Alergia conocida a la vacuna MVA
20. Recepción de medicamentos antivirales como interferón alfa o ribavirina
21. Otros parámetros de laboratorio de grado 2 o más
22. Personal del estudio involucrado en el cegamiento de este estudio