Seguridad y farmacocinética (FC) de raltegravir en niños y adolescentes infectados por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)

La integrasa es una de las tres enzimas necesarias para la replicación del VIH. La integrasa permite la integración del ADN del VIH (ácido desoxirribonucleico) en el genoma humano. Raltegravir es un inhibidor potente y selectivo de la integrasa del VIH. En adultos, raltegravir ha mostrado una actividad antirretroviral significativa en ensayos clínicos y es bien tolerado. El propósito de este estudio fue determinar la dosis adecuada de raltegravir en el rango de edad pediátrica de 4 semanas (30 días) a 18 años de edad, mediante la adquisición de datos de seguridad a corto y largo plazo, datos de farmacocinética intensiva y poblacional, y experiencia de eficacia con raltegravir en niños y adolescentes infectados por el VIH con tratamiento previo.

El estudio constó de dos Etapas secuenciales: I y II. El período de búsqueda de dosis de la Etapa I tenía como objetivo examinar la farmacocinética y la tolerabilidad y seguridad a corto plazo de raltegravir en un número limitado de participantes para permitir la selección de dosis para estudios adicionales en la Etapa II. El algoritmo de búsqueda de dosis requirió una evaluación preliminar de los datos de los primeros 4 pacientes de cada cohorte (denominada "mini-cohorte"). El incumplimiento de los objetivos de PK requirió ajustes de dosis, dependiendo de que la dosis de la minicohorte cumpliera con los criterios de seguridad, seguidos de una nueva evaluación de la seguridad y los datos de PK de la nueva dosis de la minicohorte. Cuando una dosis de mini-cohorte había superado los criterios de seguridad y farmacocinética, podría ocurrir una acumulación adicional y una evaluación de los resultados de la cohorte completa. Nuevamente, el incumplimiento de los objetivos de farmacocinética requirió ajustes de dosis dependiendo de que la dosis de la cohorte completa cumpliera los criterios de seguridad con la subsiguiente evaluación de farmacocinética y seguridad de los datos de una nueva cohorte que tomaba la nueva dosis.

La dosificación crónica, que incluye la extensión de la Etapa I (el período posterior al hallazgo de la dosis de la Etapa I) y la Etapa II (participantes adicionales inscritos), tenía como objetivo proporcionar datos de seguridad y actividad antiviral a más largo plazo en una muestra más grande de participantes. Los participantes que se acumularon en la Etapa I y se trataron solo con la dosis finalmente seleccionada para sus cohortes se combinaron con los que se acumularon en la Etapa II, donde todos los pacientes recibieron solo las dosis finales seleccionadas para sus respectivas cohortes. Este grupo se denomina Población de dosis final, y los resultados de este grupo se consideran primarios, ya que reflejan solo las dosis específicas por edad propuestas para uso comercial. El grupo con todos los participantes expuestos a raltegravir (en cualquier dosis) se denomina toda la población tratada.

El estadio I duró un mínimo de 48 semanas, el estadio II duró 48 semanas y un período de seguimiento a largo plazo duró 5 años desde la exposición inicial (es decir, 48 semanas de tratamiento más 4 años de seguimiento). Los participantes fueron estratificados por edad y asignados a una de seis cohortes. Los participantes en la Cohorte I tenían entre 12 y 18 años de edad y recibieron tabletas de raltegravir recubiertas con película de poloxámero. Los participantes en la Cohorte IIA tenían entre 6 y 11 años de edad, pesaban al menos 25 kg y recibieron tabletas de raltegravir recubiertas con película de poloxámero. Los participantes en la Cohorte IIB tenían entre 6 y 11 años de edad y recibieron tabletas masticables de raltegravir. Los participantes de la Cohorte III tenían entre 2 y 5 años de edad y recibieron tabletas masticables de raltegravir. Los participantes en la Cohorte IV tenían entre 6 meses (definidos como 180 días) y 23 meses y recibieron gránulos orales para suspensión. Los participantes de la Cohorte V tenían entre 4 semanas (definidas como 30 días) y 5 meses de edad y recibieron gránulos orales para suspensión.

La inscripción para la Etapa I de este estudio comenzó con la Cohorte I y progresó a las otras cohortes una vez que se determinó la dosis preliminar y se revisaron los datos de seguridad. Cuando se determinó esta información para la Cohorte I, las Cohortes IIA y IIB comenzaron la inscripción. Una vez que se revisaron los datos de seguridad y dosis para estas cohortes, comenzó la inscripción en la Cohorte III. Una vez que se revisaron los datos de seguridad y dosis para la Cohorte III, comenzó la inscripción en la Cohorte IV y una vez que se revisaron los datos de seguridad y dosis para la Cohorte IV, comenzó la inscripción en la Cohorte V.

Durante la Etapa II de este estudio, los participantes tomaron raltegravir en la dosis determinada como segura y alcanzando los objetivos farmacocinéticos según los datos de la Etapa I. El propósito de la Etapa II fue determinar la seguridad a largo plazo de raltegravir una vez que se haya determinado una dosis segura que cumpla con los objetivos farmacocinéticos.

A los participantes cuya dosis de Etapa I era diferente de la dosis determinada para la Etapa II y que no habían tenido ajustes de dosis individuales debido a valores extremos de PK se les cambió la dosis de raltegravir a la dosis de Etapa II seleccionada una vez que se determinó. Si la individualización de la dosis para los participantes de esta manera resultó en un aumento de la dosis, estos participantes tuvieron una visita de seguridad adicional 4 semanas después de la modificación de la dosis y luego continuaron en las visitas del estudio sin más cambios en el programa de visitas.

Hubo al menos 9 visitas de estudio para los participantes en este estudio, que ocurrieron durante el período de tratamiento de raltegravir de 48 semanas. Para los participantes que completaron 48 semanas de estudio y parecían haberse beneficiado de recibir el fármaco del estudio, se administró raltegravir hasta cinco años después de la exposición inicial a raltegravir. Para los participantes que optaron por continuar con el raltegravir proporcionado por el estudio, se implementó una provisión extendida del fármaco como parte de una extensión del protocolo que incluía visitas cada 4 meses durante cinco años después de la exposición inicial a raltegravir. Los participantes que no continuaron con el raltegravir proporcionado por el estudio fueron seguidos con visitas anuales durante cinco años después de la exposición inicial a raltegravir (es decir, 48 semanas de tratamiento con raltegravir más 4 años de seguimiento). En cada visita se realizó un examen físico, extracción de sangre y determinación de la adherencia al tratamiento. En algunas visitas, se realizó la recolección de orina y la estadificación de Tanner. Las cohortes seleccionadas se sometieron a una evaluación del sabor en 1 de 2 visitas. Se pidió a los participantes de 2 a menos de 6 años que participaran en un subestudio farmacocinético adicional en el que se extrajo sangre dos veces durante una visita de 12 horas (o, si es más conveniente, esta evaluación se puede haber completado en 2 visitas separadas) con el fin de recopilar datos Cmin PK adicionales. Los participantes se volvieron a registrar en la misma cohorte si se recomendaba un cambio de dosis.

La aprobación actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos pediátricos y las recomendaciones de dosificación se basan en las evaluaciones de 122 participantes de Final Dose de ≥4 semanas a 18 años inscritos en este estudio.

Los resultados presentan resultados de seguridad y eficacia de los datos de seguimiento completos de 5 años (criterios de valoración primarios y secundarios clave) de los participantes de IMPAACT P1066, la población de dosis final. En la fecha en que se congelaron la mayoría de los datos, el 24 de julio de 2017, todos los participantes inscritos tenían datos de la semana 24 (es decir, habían completado la visita de la semana 24 o, para aquellos que interrumpieron antes de la semana 24, tenían el potencial de haber experimentado la visita de la semana 24), también habían completado (o tenían el potencial de haber experimentado) la visita de la semana 48 y habían completado 240 semanas de estudio y posteriormente se retiraron del estudio, o habían interrumpido prematuramente el estudio y ya no estaban en seguimiento .