Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen (Humanes Immundefizienzvirus).

Integrase ist eines von drei Enzymen, die für die HIV-Replikation notwendig sind. Integrase ermöglicht die Integration von HIV-DNA (Desoxyribonukleinsäure) in das menschliche Genom. Raltegravir ist ein starker und selektiver Inhibitor der HIV-Integrase. Bei Erwachsenen hat Raltegravir in klinischen Studien eine signifikante antiretrovirale Aktivität gezeigt und wird gut vertragen. Der Zweck dieser Studie bestand darin, die geeignete Dosis für Raltegravir im gesamten pädiatrischen Altersbereich von 4 Wochen (30 Tagen) bis 18 Jahren zu bestimmen, indem kurz- und langfristige Sicherheitsdaten, Intensiv- und Populations-PK-Daten sowie Wirksamkeitserfahrungen erfasst wurden Raltegravir bei vorbehandelten, HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen.

Die Studie bestand aus zwei aufeinanderfolgenden Phasen: I und II. Die Dosisfindungsphase im Stadium I sollte die Pharmakokinetik sowie die kurzfristige Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir bei einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern untersuchen, um eine Dosisauswahl für weitere Studien im Stadium II zu ermöglichen. Der Dosisfindungsalgorithmus erforderte eine vorläufige Auswertung der Daten der ersten vier Patienten jeder Kohorte (als „Minikohorte“ bezeichnet). Wenn die PK-Ziele nicht erreicht wurden, waren Dosisanpassungen erforderlich, abhängig davon, ob die Dosis der Mini-Kohorte die Sicherheitskriterien erfüllte, gefolgt von einer Neubewertung der Sicherheits- und PK-Daten der neuen Dosis der Mini-Kohorte. Wenn eine Mini-Kohortendosis sowohl die Sicherheits- als auch die PK-Kriterien erfüllt hatte, konnte eine weitere Anrechnung und Bewertung der Ergebnisse der gesamten Kohorte erfolgen. Auch hier waren bei Nichterreichen der PK-Ziele Dosisanpassungen erforderlich, abhängig davon, ob die Dosis der gesamten Kohorte die Sicherheitskriterien erfüllt hatte, mit anschließender PK- und Sicherheitsbewertung der Daten einer neuen Kohorte, die die neue Dosis einnahm.

Die chronische Dosierung, die die Verlängerung der Stufe I (der Zeitraum nach der Dosisfindung der Stufe I) und die Stufe II (zusätzliche Teilnehmereinschreibung) umfasst, sollte längerfristige Daten zur Sicherheit und antiviralen Aktivität bei einer größeren Teilnehmerstichprobe liefern. Teilnehmer der Stufe I, die nur mit der letztendlich für ihre Kohorten ausgewählten Dosis behandelt wurden, wurden mit den Teilnehmern der Stufe II kombiniert, wo alle Patienten nur die endgültig ausgewählten Dosen für ihre jeweiligen Kohorten erhielten. Diese Gruppe wird als „Enddosispopulation“ bezeichnet und die Ergebnisse dieser Gruppe gelten als primär, da sie nur die altersspezifischen Dosen widerspiegeln, die für die kommerzielle Nutzung vorgeschlagen werden. Die Gruppe aller Teilnehmer, die Raltegravir (in beliebiger Dosis) ausgesetzt waren, wird als „Alle behandelten Populationen“ bezeichnet.

Stadium I dauerte mindestens 48 Wochen, Stadium II 48 Wochen und eine langfristige Nachbeobachtungszeit dauerte 5 Jahre ab der ersten Exposition (d. h. 48 Wochen Behandlung plus 4 Jahre Nachbeobachtung). Die Teilnehmer wurden nach Alter geschichtet und einer von sechs Kohorten zugeordnet. Die Teilnehmer der Kohorte I waren zwischen 12 und 18 Jahre alt und erhielten mit Poloxamer filmbeschichtete Raltegravir-Tabletten. Die Teilnehmer der Kohorte IIA waren zwischen 6 und 11 Jahre alt, wogen mindestens 25 kg und erhielten mit Poloxamer filmbeschichtete Raltegravir-Tabletten. Die Teilnehmer der Kohorte IIB waren zwischen 6 und 11 Jahre alt und erhielten Raltegravir-Kautabletten. Die Teilnehmer der Kohorte III waren zwischen 2 und 5 Jahre alt und erhielten Raltegravir-Kautabletten. Die Teilnehmer der Kohorte IV waren zwischen 6 Monaten (definiert als 180 Tage) und 23 Monaten alt und erhielten orale Granulat zur Suspension. Die Teilnehmer der Kohorte V waren zwischen 4 Wochen (definiert als 30 Tage) und 5 Monaten alt und erhielten orale Granulat zur Suspension.

Die Rekrutierung für Phase I dieser Studie begann mit Kohorte I und ging auf die anderen Kohorten über, sobald die vorläufige Dosierung festgelegt und die Sicherheitsdaten überprüft worden waren. Nachdem diese Informationen für Kohorte I ermittelt worden waren, begannen die Kohorten IIA und IIB mit der Einschreibung. Nachdem die Sicherheits- und Dosisdaten für diese Kohorten überprüft worden waren, begann die Aufnahme in Kohorte III. Nachdem die Sicherheits- und Dosisdaten für Kohorte III überprüft worden waren, begann die Einschreibung in Kohorte IV, und sobald die Sicherheits- und Dosisdaten für Kohorte IV überprüft waren, begann die Einschreibung in Kohorte V.

Während der Phase II dieser Studie nahmen die Teilnehmer Raltegravir in der Dosierung ein, die auf der Grundlage der Daten der Phase I als sicher erachtet wurde und die PK-Ziele erreichte. Der Zweck von Stufe II bestand darin, die langfristige Sicherheit von Raltegravir zu bestimmen, sobald eine sichere Dosis ermittelt wurde, die den PK-Zielen entspricht.

Bei Teilnehmern, deren Dosis im Stadium I sich von der für Stadium II ermittelten Dosis unterschied und bei denen aufgrund extremer PK-Werte keine individuellen Dosisanpassungen vorgenommen wurden, wurde die Raltegravir-Dosis nach der Festlegung auf die ausgewählte Dosis im Stadium II geändert. Wenn die Individualisierung der Dosis für die Teilnehmer auf diese Weise zu einer Dosiserhöhung führte, erhielten diese Teilnehmer 4 Wochen nach der Dosisänderung einen zusätzlichen Sicherheitsbesuch und setzten dann ihre Studienbesuche ohne weitere Änderungen im Besuchsplan fort.

Während des 48-wöchigen Behandlungszeitraums mit Raltegravir gab es für die Teilnehmer dieser Studie mindestens neun Studienbesuche. Den Teilnehmern, die die 48-wöchige Studie abgeschlossen hatten und offenbar von der Einnahme des Studienmedikaments profitiert hatten, wurde Raltegravir bis fünf Jahre nach der ersten Raltegravir-Exposition verabreicht. Für Teilnehmer, die sich dafür entschieden, das in der Studie bereitgestellte Raltegravir fortzusetzen, wurde im Rahmen einer Protokollverlängerung eine erweiterte Medikamentenversorgung eingeführt, die fünf Jahre nach der ersten Raltegravir-Exposition alle vier Monate Besuche vorsah. Teilnehmer, die das in der Studie vorgesehene Raltegravir nicht fortsetzten, wurden fünf Jahre lang nach der ersten Raltegravir-Exposition (d. h. 48 Wochen Raltegravir-Behandlung plus 4 Jahre Nachbeobachtung). Bei jedem Besuch erfolgte eine körperliche Untersuchung, eine Blutentnahme und die Feststellung der Therapietreue. Bei einigen Besuchen kam es zu einer Urinsammlung und einem Tanner-Staging. Ausgewählte Kohorten wurden bei einem von zwei Besuchen einer Geschmacksbewertung unterzogen. Teilnehmer im Alter von 2 bis unter 6 Jahren wurden gebeten, an einer zusätzlichen PK-Teilstudie teilzunehmen, bei der während eines 12-stündigen Besuchs zweimal Blut entnommen wurde (oder, wenn es praktischer ist, könnte diese Beurteilung in zwei getrennten Besuchen durchgeführt worden sein). um zusätzliche Cmin-PK-Daten zu sammeln. Wenn eine Dosisänderung empfohlen wurde, wurden die Teilnehmer erneut in dieselbe Kohorte aufgenommen.

Die aktuellen Zulassungs- und Dosierungsempfehlungen der Food and Drug Administration für Kinder basieren auf Auswertungen von 122 Final Dose-Teilnehmern im Alter von ≥ 4 Wochen bis 18 Jahren, die an dieser Studie teilgenommen haben.

Die Ergebnisse präsentieren Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der gesamten 5-Jahres-Follow-up-Daten (primäre und wichtige sekundäre Endpunkte) der Teilnehmer von IMPAACT P1066, der Enddosispopulation. Bis zum Datum, an dem die meisten Daten eingefroren wurden, dem 24. Juli 2017, verfügten alle eingeschriebenen Teilnehmer über Daten der Woche 24 (d. h. sie hatten entweder den Besuch in Woche 24 abgeschlossen oder, für diejenigen, die vor Woche 24 abgebrochen hatten, das Potenzial, Erfahrungen zu machen (Besuch in Woche 24), hatten auch den Besuch in Woche 48 abgeschlossen (oder hatten das Potenzial, daran teilgenommen zu haben) und hatten entweder 240 Studienwochen abgeschlossen und wurden anschließend aus dem Studium genommen, oder sie hatten das Studium vorzeitig abgebrochen und befanden sich nicht mehr in der Nachbeobachtung .