Seguridad de la elevación de urato en la enfermedad de Parkinson (SURE-PD)

Antecedentes y justificación:

Las observaciones clínicas y epidemiológicas convergentes han identificado al urato, un importante antioxidante y el producto final del metabolismo de las purinas en los seres humanos, como el primer predictor molecular tanto del riesgo como de la progresión de la enfermedad de Parkinson (EP) típica. Entre unos 1600 pacientes con EP temprana inscritos en ensayos clínicos anteriores, aquellos con niveles de urato sérico basales en el quintil más alto (es decir, en el rango normal superior) mostraron una tasa de progresión clínica (discapacidad) un 40 % más lenta en comparación con aquellos con urato basal en el quintil más alto. o por debajo de la mediana (con p<0,000001 para la tendencia entre quintiles). De manera similar, entre los que se sometieron a escáneres cerebrales SPECT en serie para detectar cambios en la unión del transportador de dopamina (DAT), aquellos con niveles basales de urato sérico más altos mostraron una tasa más lenta de progresión radiográfica (pérdida de DAT estriatal). Además, los niveles de urato en las muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) basales también se correlacionan inversamente con las tasas de progresión clínica. Aunque este vínculo entre el urato y una disminución más lenta de la EP parece reproducible y sólido, la cuestión crítica de la causalidad aún debe responderse mediante un ensayo clínico bien diseñado. La plausibilidad biológica de la neuroprotección por urato fortalece la justificación para la prosecución oportuna de un ensayo. La disponibilidad de enfoques farmacológicos establecidos para elevar el urato hace factible tal ensayo. En particular, la inosina, un precursor de purina biodisponible por vía oral que penetra en el sistema nervioso central (SNC), ofrece una estrategia práctica ya que puede elevar fácilmente el urato sérico, se ha consumido ampliamente como suplemento nutricional y se ha administrado de forma crónica en varios pacientes. ensayos clínicos de varios años para la esclerosis múltiple. Antes de embarcarse en un ensayo de neuroprotección de la inosina para la EP, se justifica una evaluación cuidadosa de la seguridad, validez y metodología de este enfoque en pacientes con EP.

Objetivos específicos:

El objetivo principal del estudio es determinar si la inosina es adecuada para la evaluación de fase III de su capacidad para modificar la tasa de progresión de la discapacidad en la EP. Los objetivos primarios específicos implican la determinación de la seguridad y tolerabilidad de la inosina oral y su capacidad para elevar los niveles de urato en suero o LCR; y la selección de un régimen de dosificación óptimo. Los objetivos secundarios implican la optimización adicional de un posible diseño de estudio de fase III.

Métodos:

Se llevará a cabo un ensayo aleatorizado de rango de dosis doble ciego controlado con placebo de inosina en la EP temprana. Noventa sujetos no tratados diagnosticados con EP idiopática y con un nivel de urato sérico por debajo de la media poblacional (~6 mg/dL) se inscribirán en 17 sitios de América del Norte y se aleatorizarán a uno de los tres grupos de tratamiento (n=30): 1) placebo, 2 ) inosina dosificada para producir una elevación leve del urato sérico, y 3) inosina dosificada para producir una elevación moderada. La tolerabilidad, la validez (elevación de uratos), la dosis y la eficacia sintomática se evaluarán después de 12 semanas de tratamiento. Dependiendo de la tolerabilidad adecuada y la validez según lo evaluado en este análisis a corto plazo, el estudio continuará durante 2 años de duración total con 2 grupos (placebo y un grupo combinado de dosificación de inosina única) o los 3 originales para evaluar la tolerabilidad y la seguridad a largo plazo. que se centrará en los principales riesgos conocidos de urolitiasis y artritis gotosa y el riesgo teórico de enfermedad cardiovascular.

Significado:

Este estudio determinará si se justifica un ensayo de fase III de la inosina como posible neuroprotector en la EP. Si es así, entonces el presente estudio podría acortar sustancialmente el tiempo de entrega y, a través de la optimización de las características clave del diseño, aumentaría la probabilidad de su seguridad y éxito.