Säkerhet för Urathöjning vid Parkinsons sjukdom (SURE-PD)

Bakgrund och motivering:

Konvergenta epidemiologiska och kliniska observationer har identifierat urat - en viktig antioxidant och slutprodukten av purinmetabolism hos människor - som den första molekylära prediktorn för både risken och utvecklingen av typisk Parkinsons sjukdom (PD). Bland cirka 1 600 patienter med tidiga PD som inkluderades i tidigare kliniska prövningar, uppvisade de med baslinjenivåer av serumurat i den högsta kvintilen (dvs i det övre normalområdet) en 40 % långsammare takt av klinisk (handikapp) progression jämfört med de med baslinjeurat vid utgångspunkten eller under medianen (med p<0,000001 för trend över kvintiler). På liknande sätt, bland dem som genomgick seriella SPECT hjärnskanningar för förändringar i dopamintransportörbindning (DAT), visade de med högre baslinjenivåer av serumurat en långsammare hastighet av röntgenprogression (förlust av striatal DAT). Dessutom korrelerar uratnivåerna i baslinjeprover av cerebrospinalvätska (CSF) också omvänt med hastigheten för klinisk progression. Även om denna koppling mellan urat och en långsammare nedgång i PD verkar reproducerbar och robust, återstår den kritiska frågan om orsakssamband att besvaras av en väldesignad klinisk prövning. Den biologiska sannolikheten för neuroprotektion av urat stärker logiken för ändamålsenlig strävan efter en prövning. Tillgången till etablerade farmakologiska metoder för att höja urat gör en sådan prövning genomförbar. I synnerhet erbjuder inosin, en oralt biotillgänglig, genomträngande purinprekursor för urat i centrala nervsystemet (CNS), en praktisk strategi eftersom det lätt kan höja serumurat, har konsumerats i stor utsträckning som ett näringstillskott och har administrerats kroniskt i flera fleråriga kliniska prövningar för multipel skleros. Innan man påbörjar en neuroprotektionsprövning av inosin för PD, är noggrann bedömning av säkerheten, giltigheten och metodiken för detta tillvägagångssätt hos PD-patienter motiverad.

Specifika mål:

Huvudmålet med studien är att avgöra om inosin är lämpligt för fas III-utvärdering av dess förmåga att modifiera graden av funktionshindersprogression vid PD. Specifika primära syften innefattar bestämning av säkerheten och tolerabiliteten för oralt inosin, och dess förmåga att höja uratnivåerna i serum eller CSF; och valet av en optimal doseringsregim. Sekundära mål innebär ytterligare optimering av en möjlig fas III-studiedesign.

Metoder:

En placebokontrollerad dubbelblind dosvarierande randomiserad studie av inosin kommer att genomföras i tidig PD. Nittio obehandlade försökspersoner som diagnostiserats med idiopatisk PD och med ett serumurat under populationsmedelvärdet (~6 mg/dL) kommer att inkluderas på 17 nordamerikanska platser och randomiseras till en av tre behandlingsgrupper (n=30): 1) placebo, 2 ) inosin doserat för att ge en mild höjning av serumurat, och 3) inosin doserat för att ge en måttlig höjning. Tolerabilitet, validitet (uratförhöjning), dosering och symptomatisk effekt kommer att bedömas efter 12 veckors behandling. Betingat av adekvat tolerabilitet och validitet som bedömts i denna korttidsanalys, kommer studien att fortsätta under 2 års total varaktighet med 2 grupper (placebo och en sammanslagen inosindosgrupp) eller de ursprungliga 3 för att bedöma långtidstolerabilitet och säkerhet, som kommer att fokusera på de viktigaste kända riskerna för urolithiasis och giktartrit och den teoretiska risken för hjärt-kärlsjukdom.

Betydelse:

Denna studie kommer att avgöra om en fas III-studie av inosin som ett potentiellt neuroprotektant vid PD är motiverat. Om så är fallet kan den aktuella studien förkorta ledtiden avsevärt och genom optimering av viktiga designfunktioner skulle sannolikheten för dess säkerhet och framgång öka.