Desarrollo, validación y evaluación de un índice de actividad de esofagitis eosinofílica en adultos y niños (EEsAI)

Fondo:

1. Introducción Coordinado por el Swiss Eosinophilic Esophagitis Research Group y en estrecha colaboración con The International Gastrointestinal Eosinophil Researchers (TIGERS), planeamos realizar una serie de estudios relacionados para desarrollar un índice de actividad (AI) para pacientes adultos y pediátricos con Esofagitis eosinofílica (EoE).

La EoE es una enfermedad emergente, con una relevancia clínica y actividades de investigación en rápido crecimiento. Por lo tanto, se necesita con urgencia un instrumento de evaluación validado.

El propósito de este proyecto es desarrollar dentro de un grupo representativo de gastroenterólogos experimentados en EoE pediátricos y adultos y patólogos experimentados en EoE una IA para esta enfermedad esofágica inflamatoria crónica. El proyecto es iniciado por un investigador, pero será necesaria la financiación de diferentes fuentes. El proyecto se llevará a cabo de conformidad con este protocolo, con la directriz E6 de la ICH sobre Buenas Prácticas Clínicas, las perspectivas de la FDA sobre los resultados informados por los pacientes para respaldar las afirmaciones del etiquetado de productos médicos (1,2) y los requisitos reglamentarios aplicables.

Como la EoE es un trastorno nuevo, incluimos a continuación una descripción completa de la enfermedad.

1.1. Caracterización de la esofagitis eosinofílica Definición: la EoE está emergiendo rápidamente como un trastorno distintivo en la gastroenterología pediátrica y de adultos. La EEo es una enfermedad esofágica crónica inflamatoria, caracterizada clínicopatológicamente por la presencia de síntomas relacionados con el esófago y por una densa eosinofilia esofágica, que persisten a pesar del tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones (3). Epidemiología: la EoE se diagnostica 2-3 veces más frecuentemente en hombres que en mujeres.

La enfermedad se encuentra principalmente en países industrializados como Estados Unidos, Canadá, Europa y Australia. Es probable que la EoE sea una enfermedad "joven": no se había visto antes de principios de la década de 1980, y hay pruebas sólidas que sugieren que su prevalencia está aumentando (4)(5). Un estudio poblacional realizado en Suiza sugirió un aumento en la prevalencia de 2 por 100 000 a 40 por 100 000 habitantes durante un período de 19 años (6). Síntomas Clínicos: Como en muchas otras enfermedades, la presentación de los síntomas difiere significativamente entre niños y adultos. En bebés y niños pequeños, el rechazo de alimentos es un síntoma común de EoE. Los niños a menudo sufren síntomas similares a los de la ERGE, vómitos y dolor abdominal. La disfagia y la impactación de alimentos se informan cada vez más con la edad avanzada. Los adolescentes y adultos presentan mayormente disfagia para sólidos e impactación de alimentos (5-7). Endoscopia/Histología: la esofago-gastro-duodenoscopia (EGD) es el primer paso de diagnóstico en la evaluación de un individuo con sospecha de EoE. Se ha descrito un amplio espectro de características endoscópicas asociadas con EEo, pero la sospecha endoscópica necesita confirmación histológica. El criterio diagnóstico clave para el diagnóstico de EoE es un mayor número de eosinófilos intraepiteliales en pacientes que no responden a la inhibición de la bomba de protones en dosis altas o que tienen un control normal del pH del esófago distal. En una conferencia de consenso se recomendó como criterio diagnóstico un valor de corte de =15 Eos/HPF (recuento máximo de eosinófilos con un aumento de 400 veces) en cualquier biopsia (3). Tratamiento: el tratamiento óptimo para la EoE aún no está claro, ya que la experiencia se ha limitado en gran medida a series de casos y ensayos controlados pequeños. Hasta ahora, los corticosteroides administrados por vía tópica y sistémica, varios tipos de dietas reducidas en alérgenos, inmunosupresores y agentes bloqueadores de IL-5 han demostrado ser eficaces (8-11).

1.2. Justificación de los estudios planificados En el ámbito clínico, el estado actual de una determinada enfermedad suele informarse como "leve", "moderado" y "grave", y el curso de la enfermedad a lo largo del tiempo se describe con términos como "estable", "progresivo", "en remisión" o "rebrote". Hasta ahora, ninguno de estos términos se ha definido claramente para EoE. Sin embargo, en un futuro próximo se realizará un número cada vez mayor de ensayos multicéntricos terapéuticos de fase 3 y estudios de evolución natural en pacientes con EoE. Para establecer protocolos de estudio estandarizados y comparar resultados entre diferentes estudios, es necesaria una definición estandarizada de la actividad de la enfermedad. En conjunto, para fines clínicos y de investigación, es indispensable definir los términos mencionados anteriormente mediante una puntuación adecuada, reproducible y validada, que refleje la actividad de la enfermedad con la mayor precisión posible. La necesidad de tal puntaje ha sido discutida repetidamente por TIGERS y ha sido subrayada por varias publicaciones (12).

Objetivo

El programa de investigación planificado tiene como objetivo desarrollar y validar una IA para EoE (EEsAI) para pacientes adultos (adEEsAI) y pediátricos (pedEEsAI), que se puede utilizar en futuros ensayos clínicos y estudios observacionales. Según la caracterización de la EoE, es probable que el AI contenga elementos clínicos e histopatológicos. Los parámetros de laboratorio y endoscópicos pueden ser parte de la puntuación, pero en un rol subsidiario.

Métodos:

El desarrollo y validación de un índice de actividad de la enfermedad es un programa de investigación que involucra varios estudios relacionados. A grandes rasgos, consta de 3 pasos principales: Paso I Generación y Reducción de Ítems a través de un proceso Delphi con un grupo internacional de expertos (Fase A de Desarrollo). Paso II Ponderación de ítems y derivación del índice de actividad, utilizando datos de una primera cohorte de adultos y una primera cohorte de pacientes pediátricos (Fase de desarrollo B).

Paso III Evaluación del índice de actividad usando datos de una segunda cohorte independiente de pacientes adultos y pediátricos respectivamente. Esto implica también la evaluación de la fiabilidad test-retest y la capacidad de respuesta de la puntuación, utilizando datos longitudinales de los mismos pacientes.